Новые данные показывают, как митохондрии могут вызывать воспаление, подобное волчанке.
Митохондрии – это электростанции в живых клетках, но у них также есть много других побочных эффектов. Например, побочные продукты их дыхания и преобразования энергии включают молекулы, стремящиеся участвовать в химических изменениях. Эти активные формы кислорода – палки о двух концах, которые могут навредить телу или защитить его.
По неизвестным пока причинам некоторые белые кровяные тельца при волчанке и других хронических воспалительных заболеваниях производят повышенное количество митохондриальных активных форм кислорода.
Исследователи из Вашингтонского университета и Национального института здоровья узнают больше о том, как эти химические вещества и другие митохондриальные материалы провоцируют самонападение организма при системной красной волчанке.
"Потому что митохондрии являются мощным источником активных форм кислорода, и потому что митохондриальная ДНК недавно была вовлечена в воспалительные реакции," исследователи отметили, "мы хотели изучить их роль в этом аутоиммунном заболевании."
Волчанка чаще встречается у молодых женщин и варьируется по совокупности симптомов от пациента к пациенту. Его степень тяжести варьируется от легкой до инвалидности. У некоторых пациентов волчанка опасна для жизни. В настоящее время не существует лечения, чтобы вылечить это. Периодические вспышки могут поражать одну или несколько частей тела. Во время обострения жгучая сыпь, которая, по мнению ранних врачей, напоминала царапину на волчьей лапе, часто краснеет на щеках. Суставы, почки и мешок, окружающий сердце, могут опухать и вызывать боль. Если мозг находится в аутоиммунной блокаде, могут возникнуть головные боли, судороги или эпизоды психоза.
Нейтрофилы – белые кровяные тельца, которые обычно улавливают патогены, – входят в число подозреваемых в аутоиммунных заболеваниях. Микробы, а также поврежденные клетки и иммунные частицы, производимые организмом, могут побудить нейтрофилов создать внешнюю сетку в попытке заманить преступников в ловушку.
Предыдущие исследования показывают, что эти ловушки также могут способствовать повреждению органов волчанкой. Образование внеклеточных ловушек нейтрофилов, или NET, может привести к гибели клеток, называемой НЕТозом. Либо аберрантный НЕТоз, либо нарушение клиренса НЭО, вероятно, играет роль в нескольких аутоиммунных заболеваниях, включая волчанку. В исследованиях на мышах препараты, подавляющие НЕТоз, улучшают волчанку. Эти препараты также уменьшают затвердевание артерий и нарушение свертываемости крови.
Однако неясно, как создаются эти ловушки и как они вызывают воспаление при отсутствии инфекции.
Эти вопросы и вклад этих явлений в заболевание, подобное волчанке, изучаются исследовательской группой под руководством Кейта Б. Элкон, профессор ревматологии UW, и Мариана Дж. Каплан, руководитель отделения системных аутоиммунных заболеваний Национального института артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний.
Их последние результаты опубликованы на этой неделе в журнале Nature Medicine.
Они сообщают, что иммунные комплексы РНК-белок, обычно обнаруживаемые у пациентов с волчанкой, вызывают гибель клеток от НЕТоза в процессе, зависящем от митохондриальных активных форм кислорода.
Обычно в клетке есть механизмы, предотвращающие окислительное повреждение ДНК. В случае НЕТоза, стимулированного иммунным комплексом, режим выживания клетки нарушается. Ядерная мембрана распадается, в результате чего геномная ДНК подвергается воздействию активных форм кислорода. Исследователи объяснили, что митохондриальная ДНК более уязвима для окислительного повреждения, чем геномная ДНК.
После того, как иммунные комплексы стимулируют нейтрофилы, митохондрии клеток поднимаются на поверхность клетки. Они выбрасывают окисленную митохондриальную ДНК в окружающую среду через внеклеточную ловушку нейтрофилов.
В лабораторных исследованиях, как отметили исследователи, внеклеточное высвобождение оксигенированной митохондриальной ДНК способствует воспалительной реакции. Когда эта ДНК вводится мышам, ее нежелательное присутствие обнаруживается датчиками ДНК и приводит к активации белка, называемого STING. Химическое предупреждение гаснет. В результате передача сигналов интерферона 1 типа вызывает противомикробную защиту и другие иммунные реакции.
В похожем исследовании на мышиной модели волчанки исследователи лечили мышей падальщиками, которые убирают избыток митохондриальных активных форм кислорода. Они обнаружили, что это может снизить реакцию на интерферон I типа, а также тяжесть волчанки.
Согласно отчету об исследовании, это открытие клинически актуально для аутоиммунных заболеваний, поскольку различные ингибиторы активных форм кислорода в настоящее время проходят испытания в клинических условиях для выявления других заболеваний. Их можно было бы изучить как потенциальные терапевтические агенты против системного аутоиммунитета.
В клинической части исследовательского проекта отдельный класс нейтрофилов – гранулоциты низкой плотности – был получен в образцах крови людей с систематической красной волчанкой и людей с хронической гранулематозной болезнью. Исследователи отметили, что активные формы кислорода в митохондриях играют важную роль в спонтанной гибели клеток НЕТоза гранулоцитов низкой плотности. Кроме того, высвобожденные сети содержат большое количество окисленной митохондриальной ДНК.
Авторы отметили, "Вместе эти результаты подчеркивают роль митохондрий в образовании внеклеточных ловушек нейтрофилов, а также в образовании провоспалительной окисленной митохондриальной ДНК при аутоиммунных заболеваниях."
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что внеклеточные ловушки нейтрофилов, обогащенные митохондриальной ДНК, могут способствовать развитию волчаночно-подобных заболеваний и могут привести к новым терапевтическим подходам.