Исследование, проведенное профессорско-преподавательским составом Children’s National, опубликованное 3 июня 2019 года в журнале Nature Communications, показывает, что внезапное появление симптомов мышечной дистрофии конечностей 2 типа (LGMD2B) является результатом нарушения связи между различными типами клеток, которые способствуют восстановлению здоровых людей. мышца. Особый интерес представляют фибро / адипогенные предшественники (FAP), клетки, которые обычно играют полезную роль в регенерации мышц после травм, удаляя мусор и улучшая слияние мышечных клеток с новыми миофибриллами.
LGMD2B вызывается мутациями в гене DYSF, которые нарушают функцию дисферлина, белка, необходимого для восстановления поврежденных мышечных волокон. Симптомы, такие как трудности с лазанием или бегом, не появляются у пациентов до молодости. Это позднее начало долгое время озадачивало исследователей, поскольку клеточные последствия отсутствия дисферлина присутствуют с рождения и продолжаются в процессе развития, но не влияют на пациентов до более позднего возраста.
Исследование показало, что в отсутствие дисферлина в мышцах постепенно увеличивается экспрессия белка аннексина А2, который, как и дисферлин, способствует восстановлению поврежденных мышечных волокон. Однако увеличение количества аннексина А2 накапливается вне мышечного волокна и вызывает увеличение FAP в мышцах, а также способствует дифференцировке этих FAP в адипоциты, образуя жировые отложения. Отключение аннексина А2 или блокирование судьбы адипоцитов FAP с помощью готовых лекарств останавливает жировое замещение дисферлинопатической мышцы.
"Мы предлагаем петлю прямой связи, в которой повторное повреждение миофибрилл вызывает хроническое воспаление, которое со временем создает среду, которая способствует накоплению FAP и их дифференцировке в жир. Это, в свою очередь, способствует большему повреждению миофибрилл," говорит Джоти К. Джайсвал, MSc, Ph.D., главный исследователь Центра исследований генетической медицины Детского национального университета и старший автор исследования.
"Накопление адипогена становится событием зародышеобразования, которое приводит к резкому снижению мышечной функции у пациентов. Этот новый взгляд на болезнь LGMD2B открывает ранее нереализованные возможности вмешательства," добавляет Маршалл Хогарт, доктор философии.D., ведущий автор исследования.
Исследовательская группа под руководством Джайсвала в сотрудничестве с Эдуардом Галлардо и Хорди Диас Манера из больницы Санта-Креу в Барселоне, Испания, исследовали биопсии мышц людей с LGMD2B, у которых были симптомы от легких до тяжелых. Они обнаружили, что адипогенные отложения образуются во внеклеточном матриксном пространстве между мышечными волокнами, причем степень накопления зависит от тяжести заболевания. Они обнаружили аналогичное прогрессирующее увеличение накопления липидов между миофибриллами, предсказывающими тяжесть заболевания, в экспериментальных моделях с дефицитом дисферлина. Более того, этот процесс может быть ускорен травмой мышц, вызывая усиление адипогенного замещения в областях, которые в противном случае были бы заняты мышечными клетками.
"Накопление и адипогенная дифференцировка FAP ответственны за снижение функции дисферлинопатической мышцы. Обращение вспять может обеспечить терапию LGMD2B, разрушительного заболевания, не имеющего эффективного лечения," предсказывает Джайсвал, поскольку команда продолжает исследования в этой области.
Перспективные стандартные препараты включают батимастат, противораковый препарат, который ингибирует фермент внеклеточного матрикса металлопротеиназу матрикса. Этот препарат снижает адипогенез FAP in vitro и снижает вызванное повреждением липидообразование in vivo. В экспериментальных моделях батимастат также увеличивает мышечную функцию.