Некоторые бактерии чувствительны к пенициллину, другие не. В то время как пациенты глотают антибиотики, чтобы разрушить вредные микроорганизмы, их собственная микробиоматерия кишечника переносит изменения. Если введенное отсутствие равновесия приводит к чрезмерно быстрому росту бактерий, производящих сами токсины, и нарушения обмена веществ кишечника могут следовать.
В междисциплинарном сотрудничестве Эллен Зекнер из Университета Граца, Австрия и ее коллег исследовала роль стойкого к пенициллину Klebsiella oxytoca enterobacterium при геморрагическом колите, связанном с антибиотиком (AAHC).Они сначала идентифицировали метаболит tilivalline как критический энтеротоксин, который в более высоких дозах повреждает эпителий кишечника и может вызвать колит. Удивительно, tilivalline делит свою химическую структуру с классом метаболитов бактерий почвы, названных pyrrolobenzodiazepines, которые уже исследованы и применены в клинических испытаниях за их свойства антиопухоли. Определив кластер генов для tilivalline синтеза, ученые выполнили всесторонние биомолекулярные и молекулярные генетические эксперименты, чтобы разыскать полный биосинтетический путь tilivalline.
Сам Tilivalline испытывает недостаток в повреждающей ДНК деятельности своих родственников антибиотика антиопухоли, потому что химический сайт, крайне важный для вмешательства ДНК, заблокирован. Однако Zechner и коллеги нашли, что источник блокирования, индола, только входит в биосинтетический путь в своем конце. tilivalline предшественник без индола, который тогда назвали tilimycin, как показывали, был более мощным cytotoxin, чем tilivalline. Удивительно, заключительное добавление индола к tilimycin происходит спонтанно без помощи любого фермента.
Это означает, что «Klebsiella oxytoca в состоянии произвести два pyrrolobenzodiazepines с отличными функциональностями в зависимости от доступности индола», заявили ученые. Индол происходит естественно в человеческом пищеварительном тракте.Оба результата, разъяснение биосинтетического пути и открытие tilimycin как стабильный промежуточный метаболит, который еще более токсичен к клеткам человека, имеют важные физиологические и фармакологические последствия. Во-первых, лучшее понимание патогенеза AAHC может привести к новым схемам лечения и стратегиям избежать или просто облегчить антибиотические реакции стороны.
И во-вторых, необычный путь Klebsiella к антивызывающим рак структурам может вдохновить ученых развивать новые подходы для производства лекарств от рака.