Рак – это нежелательный эксперимент, который продолжается. По мере развития болезни в опухолевых клетках накапливаются мутации, в конечном итоге приводящие к тем, которые дают им коварную силу бесконтрольно расти и распространяться. Отличие факторов, вызывающих рак, от доброкачественных мутаций открывает возможности для разработки целевых методов лечения рака.
Исследование, проведенное под руководством Университета штата Юта, сообщает, что рак селектируется против белкового комплекса, называемого митохондриальным переносчиком пирувата (MPC), и повторное введение MPC в клетки рака толстой кишки ухудшает несколько свойств рака, включая рост. Исследование, опубликованное в октябре. 30 в Molecular Cell, подразумевает изменения на ключевом этапе метаболизма – способ использования клеточного топлива – как важную движущую силу рака толстой кишки, который также, вероятно, играет важную роль во многих других условиях рака.
Рак, похоже, делает все возможное, чтобы избавиться от MPC, белка, участвующего в углеводном обмене, показывает исследование, проведенное Джаредом Раттером, Ph.D., профессор биохимии и Ди Глен и Ида В. Смит обеспечил кафедру онкологических исследований в Университете Юты. По крайней мере, 18 типов рака – в том числе толстой кишки, головного мозга, груди и печени – имеют значительно меньше ПДК, чем нормальные взрослые клетки. Некоторые виды рака просто удаляют область генома, содержащую один из генов MPC, другие находят разные способы подавить экспрессию MPC. Фактически, исследование биопсий пациентов показывает, что чем меньше ПДК, тем более агрессивным становится рак.
"Потеря ПДК, по-видимому, является биомаркером агрессивности рака и выживаемости пациентов," – сказал Раттер, также содиректор Центра диабета и метаболизма Университета Юты и соруководитель программы ядерного контроля роста и дифференциации клеток в Институте рака Хантсмана. "Это была наша первая подсказка о важности MPC."
Еще более поразительно то, что, когда группа Раттера повторно ввела MPC в клеточные линии рака толстой кишки, свойства, которые определяют их как злокачественные, изменились. Клетки делятся реже при определенных условиях и снижают экспрессию маркеров стволовых клеток, что часто является ранним этапом, определяющим возможность образования опухолей и их распространения. Кроме того, у сконструированных клеток резко снижается их способность образовывать опухоли после инъекции мышам. Опухоли, содержащие клетки с MPC, были всего в четверть размера опухолей, образованных из клеток без белкового комплекса.
"Мы думаем, что эти результаты показывают, что устранение ПДК является ранним и важным шагом в развитии рака," сказал Джон Шелл, который является соавтором с Кристофором Олсоном, оба М.D.-Ph.D. студенты Университета Юты. "Обнаружение связи со стволовыми клетками, вероятно, было для нас самой захватывающей частью, и мы продолжим заниматься этим, чтобы понять, как потеря MPC меняет поведение клеток."
Роль MPC в нормальной клетке и то, что потеря MPC делает с раковой клеткой, обращается к наблюдению, впервые сделанному почти столетие назад. Лауреат Нобелевской премии биохимик Отто Варбург отметил, что раковые клетки изменяют свой метаболизм, поддерживая неконтролируемый рост и распространение. Позже ученые обнаружили, что способ переработки метаболита пирувата является ключом к этим метаболическим изменениям. В нормальных взрослых клетках пируват проникает в митохондрии, электростанцию клетки, и способствует выработке энергии. При раке пируват попадает из митохондрий в альтернативный метаболический путь, который делает материал для строительства клеток.
Ученые давно подозревали, что так называемый эффект Варбурга, наблюдаемый при раке, зависит от контроля проникновения пирувата в митохондрии. Но не было возможности напрямую проверить эту идею до тех пор, пока два года назад группа Раттера и другие не определили MPC как дверь пирувата в митохондрии. Текущий отчет в Molecular Cell показывает, что раковые клетки закрывают эту дверь, подавляя MPC, и что экспериментально открывая дверь, повторно вводя MPC, не только подавляет рост рака, но также перенаправляет пируват на метаболический путь, используемый в нормальных клетках. Другими словами, MPC противодействует эффекту Варбурга.
"Это имеет смысл, потому что ПДК является узким местом в метаболизме," сказал Раттер. "Наша работа, вместе с результатами многих других лабораторий, показывает, что большинство раковых клеток полностью зависит от этого необычного метаболизма, известного как эффект Варбурга."
Понимание эффекта Варбурга вызывало большой интерес в последние годы из-за возможности превратить эти открытия в новые методы лечения рака. "Мы думаем, что эту информацию можно использовать для разработки методов лечения, которые особенно токсичны для раковых клеток," сказал Раттер.