Ключевым фактором благополучия пациентов и клинических испытаний болезни Паркинсона (БП) является течение болезни с течением времени. Однако почти все, что известно о генетике болезни Паркинсона, связано с восприимчивостью – риском развития болезни в будущем. Новое исследование исследователей из Бригама и женской больницы, опубликованное в Nature Genetics, раскрывает генетическую архитектуру прогрессирования и прогноза, определяя пять генетических местоположений (локусов), связанных с прогрессированием. Команда также разработала первую шкалу риска для прогнозирования прогрессирования БП с течением времени до деменции (ПДР), основного определяющего фактора качества жизни.
"Пациенты, которые приходят ко мне в клинику, обеспокоены своим будущим, а не прошлыми факторами риска," сказал автор-корреспондент Клеменс Шерцер, доктор медицины, директор Центра перспективных исследований болезни Паркинсона в Бригаме и директор Программы точной неврологии Бригама. "Они хотят знать, как они будут себя чувствовать в будущем, и им нужны лекарства, предназначенные для предотвращения быстрого прогрессирования болезни. Это центральный вопрос в нашем исследовании: какие гены определяют, будет ли у пациента агрессивное или доброкачественное течение, и какие варианты влияют на то, у кого разовьется деменция?"
В рамках международной инициативы Шерцер и его коллеги провели полногеномное исследование выживаемости (GWSS) 11 человек.2 миллиона генетических вариантов у 3821 пациента с БП в ходе 31 578 посещений для продольных исследований, проведенных в течение 12 лет.
Команда обнаружила пять локусов прогрессирования – точек в геноме, где генетические варианты были связаны со временем от начала БП до прогрессирования до деменции. Они включали три новых локуса: RIMS2, ген, участвующий в стыковке синаптических пузырьков; TMEM108; и WWOX. Исследователи также подтвердили важность GBA и APOE4 как локусов прогрессирования БП. Варианты RIMS2 имели более 2.В 5 раз сильнее влияет на когнитивный прогноз, чем GBA и APOE4.
Авторы отмечают, что анализ более крупных популяций, изучаемых с течением времени, будет необходим для выявления других вариантов с небольшими размерами эффекта и для дальнейшего понимания совпадения и различий в генетических факторах, влияющих на восприимчивость, прогрессирование и деменцию. Удивительно, но локусы прогрессирования GWSS расходятся с ранее идентифицированными локусами восприимчивости, что позволяет предположить, что генетические триггеры, ответственные за запуск болезни, и генетические драйверы, прогрессирующие в развитии болезни, могут сильно отличаться.
"Это другой способ думать о болезни и разработке лекарств," сказал Шерцер. "Лекарства, модифицирующие болезнь, которые нацелены на генетические факторы прогрессирования болезни, должны быть первоочередными целями для превращения быстро прогрессирующих в медленно прогрессирующих и улучшения жизни пациентов."