Исследователи обращали вспять фиброз легких на мышиной модели идиопатического фиброза легких, или IPF, как сообщается в исследовании, опубликованном в журнале Cell Death and Differentiation.
Мышам давали блеомицин в течение 12 дней для выявления фиброза легких, а затем ежедневно в течение 21 дня лечили ABT-199, медицинская форма которого известна как Venetoclax, лекарство, одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для использования при нескольких формах лейкемии. У контрольных мышей с блеомицином был фиброз легких с обширным отложением коллагена. Мыши с блеомицином, которым вводили ABT-199, имели нормальную архитектуру легких через 21 день и не имели отложения коллагена.
Эти результаты предлагают новую терапевтическую мишень для обратного фиброзного ремоделирования в легких, говорит руководитель исследования А. Брент Картер, M.D., профессор отделения легочной медицины, аллергии и реанимации Университета Алабамы на кафедре медицины Бирмингема. Исследование также проводилось первым автором Линлин Гу, Ph.D., UAB Департамент медицины.
Легочный фиброз – это хроническое заболевание, проявляющееся аберрантным ремоделированием легочной ткани. Идиопатический фиброз легких является наиболее распространенной формой фиброза легких и имеет высокий уровень смертности в течение трех-пяти лет. В настоящее время одобренные лекарства имеют ограниченную эффективность.
ABT-199 действует, индуцируя апоптоз или запрограммированную гибель клеток в макрофагах, происходящих из моноцитов в легких. Макрофаги – это большие белые кровяные тельца, которые поглощают и переваривают все, что не имеет поверхностных белков здоровых клеток. Мишени могут включать раковые клетки, микробы и клеточный мусор.
Ранее было известно, что прогрессирование фиброза связано с устойчивостью к апоптозу в макрофагах легких, хотя механизм этой устойчивости был плохо изучен. Кроме того, существующая догма не указывает на макрофаги как участников фиброза; вместо этого было предложено, что повышенное повреждение альвеолярных эпителиальных клеток и апоптоз были инициаторами фиброза легких.
Апоптоз – это регулируемый процесс самоубийства для клеток, которые представляют угрозу для организма или больше не нужны. Митохондрии, органеллы, являющиеся электростанциями клетки, играют ключевую роль во внутреннем пути апоптоза. Картер, Гу и коллеги UAB, стремясь лучше понять механизм того, как макрофаги легких становятся устойчивыми к апоптозу, вскоре узнали, что митохондрии также играют ключевую роль в устойчивости к апоптозу.
Используя лаваж легких, они изолировали макрофаги от людей с ИЛФ. Они обнаружили заметное увеличение митохондриального белка макрофагов Bcl-2 – регулятора апоптоза – по сравнению с легочными макрофагами людей без IPF. Митохондриальный Bcl-2 был также повышен в макрофагах легких мышей, подвергшихся воздействию блеомицина, у которых наблюдается фиброз легких.
Помимо повышенного содержания Bcl-2 в митохондриях легочных макрофагов мышей блеомицина, Картер и его коллеги также обнаружили, что два белка – MCU и Cpt1a – показали аналогичное увеличение экспрессии. Белок MCU – это канал для доставки кальция в митохондрии, а Cpt1a – это фермент в митохондриях, который является лимитирующим этапом для пути энергии бета-окисления жирных кислот. Ранее было известно, что MCU регулируют метаболическое перепрограммирование макрофагов легких для окисления жирных кислот, а также действуют в прогрессировании фиброза легких и устойчивости к апоптозу.
Исследователи обнаружили, что Bcl-2 регулируется MCU, и что подавление MCU вызывает значительное снижение уровня Bcl-2 в митохондриях макрофагов легких. Они обнаружили, что MCU модулирует связывание Cpt1a с определенным доменом Bcl-2, который закрепляет Bcl-2 в митохондриях, чтобы ослабить апоптоз. Это взаимодействие зависело от активности Cpt1a.
Снова глядя на макрофаги легких людей с IPF, они обнаружили прямую корреляцию между уровнями Cpt1a и Bcl-2; количество макрофагов от разных людей варьировалось в тандеме.
Важно отметить, что Картер и его коллеги обнаружили, что мыши с условной делецией Bcl-2 в макрофагах легких были защищены от легочного фиброза в модели блеомицина, а также они были защищены от индуцированного асбестом фиброза легких. Эти результаты условной делеции заложили основу для экспериментов, показывающих, что ингибитор Bcl-2 ABT-199 способен обращать вспять фиброз на модели блеомицина у мышей. Кроме того, ABT-199 полностью блокировал взаимодействие Cpt1a-Bcl-2. Согласно дополнительным генетическим данным, фиброз также был обращен условной делецией Bcl-2 у мышей с установленным фиброзом.
"Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что окисление жирных кислот вызывает устойчивость к апоптозу за счет стабилизации Bcl-2 в митохондриях путем связывания с Cpt1a," Картер сказал. "Более того, эти данные демонстрируют, что макрофаги, происходящие из моноцитов, необходимы для прогрессирования фиброза, и они предлагают новую терапевтическую мишень для предотвращения прогрессирующего аберрантного ремоделирования фиброза."
Соавторы с Картером и Гу для исследования, "Нацеливание на взаимодействие Cpt1a-Bcl-2 модулирует устойчивость к апоптозу и ремоделирование фиброза," Рану Суролия, Дженнифер Л. Ларсон-Кейси, Чао Хе, Дана Дэвис, Чон Сун Кан и Вина Б. Антоний, Отделение легочной медицины, аллергии и реанимации Департамента медицины UAB.