Сигнальный путь Hedgehog участвует в предварительном исследовании и описании случая, описывающего положительные реакции на экспериментальный противораковый препарат у большинства людей с запущенным или метастатическим базально-клеточным раком кожи. У одного пациента с наиболее распространенным типом рака головного мозга у детей, медуллобластомой, также наблюдалось уменьшение опухоли.
Первоначальные результаты испытания препарата, проведенного в Johns Hopkins (Балтимор), Онкологическом центре Карманоса (Детройт) и Исследовательском институте трансляционной геномики (Скоттсдейл), опубликованы в Интернете 3 сентября в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM). В публикации также подробно описаны побочные эффекты препарата, включая спазмы мышц, выпадение волос, усталость и низкий уровень натрия в крови.
Соединение, известное как GDC-0449, предназначено для ингибирования сигнального пути Hedgehog, который, как считается, способствует росту некоторых видов рака. Путь был первоначально назван в честь продолговатой формы эмбриона мухи, похожей на ежа, когда ключевой ген на пути нарушается.
Связанное с этим исследование, проведенное исследователями Johns Hopkins и Genentech, опубликованное в Интернете в выпуске журнала Science Express от 3 сентября, раскрывает дополнительные данные по случаю медуллобластомы.
"Мы знаем, что оба этих типа рака имеют мутации в генах пути Hedgehog, и наши результаты с ингибиторами Hedgehog могут стать отправной точкой для разработки нового типа терапии этих трудноизлечимых видов рака," говорит Чарльз Рудин, M.D., Ph.D., заместитель директора по клиническим исследованиям онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела.
В клиническом исследовании фазы I 33 пациента с распространенным базально-клеточным раком кожи лечились GDC-0449, пероральным препаратом, произведенным Genentech. Пациенты были зарегистрированы в онкологическом центре Карманоса при Университете Джона Хопкинса и в Исследовательском институте трансляционной геномики.
Из 33 случаев у 18 были метастазы, распространившиеся на другие органы, а у 15 – местно-распространенное заболевание на исходном участке опухоли. Половина пациентов с метастатическим раком ответила на терапию, что оценивается по регрессии опухоли на 30 и более процентов. Девять из 15 пациентов с местными рецидивами также ответили на препарат. Остальные пациенты имели либо стабильное, либо прогрессирующее заболевание при среднем сроке наблюдения почти 10 месяцев.
Анализ биопсий кожи пациентов показал, что препарат подавляет сигнальный путь Hedgehog.
Рудин и его команда также дали препарат одному пациенту с запущенной медуллобластомой, как описано в отдельном отчете о болезни в NEJM. Пациент, у которого рак рецидивировал через 18 месяцев после первоначальной операции и лечения, безуспешно пробовал несколько дополнительных методов лечения. Исследователи обнаружили, что образцы его опухоли имели очень высокий уровень активности в пути Hedgehog.
"В течение нескольких недель лечения препарат оказал на пациента заметный эффект," говорит Рудин. "Он перешел от того, что почти прикован к постели со значительной болью, к упражнениям и отсутствию боли." Рудин рассказывает, что опухоль пациента начала регрессировать, он прибавил в весе, и его потребности в переливании крови улучшились. Однако два месяца спустя рак прогрессировал, и медикаментозное лечение не могло продолжаться. Впоследствии он умер.
Дополнительное исследование, опубликованное в сети в сентябре. 3, 2009, выпуск Science Express, подготовленный исследователями из Johns Hopkins и Genentech, посвящен тому, как опухоль медуллобластомы стала устойчивой к ингибитору Hedgehog. Когда рак рецидивировал, он приобрел мутацию в гене, известном как SMO, который кодирует мишень ингибитора препарата Hedgehog. Эта мутация предотвращает связывание GDC-0449 с его мишенью. В мышиной модели медуллобластомы, отобранной по устойчивости к GDC-0449, исследователи обнаружили мутацию в том же месте в гене SMO мыши.
Исследования, проведенные за последние несколько лет, показали, что мутации в генах, кодирующих семейство белков, известных как тирозинкиназы, являются важными причинами рецидива у онкологических пациентов, получавших другие целевые методы лечения рака, в том числе у пациентов с раком легких, получавших эрлотиниб. По словам Рудина, мутации в SMO, подобные той, что обнаружена у этого пациента, также могут быть важной причиной устойчивости к ингибиторам Hedgehog. В настоящее время исследователи оценивают стратегии лечения рака с приобретенной устойчивостью, чтобы попытаться сохранить первоначальные хорошие ответы, наблюдаемые у некоторых пациентов, получавших эти препараты.
Ген Hedgehog получил свое название от ученых, которые впервые изучили его на плодовых мушках. У людей путь Hedgehog, как давно известно, содержит гены, которые контролируют развитие плода и рост клеток, и в случае изменения этот путь может вызвать чрезмерный рост клеток, что является признаком рака.
Исследователи начали клинические испытания GDC-0449 в нескольких университетах.S. онкологические центры для детей с медуллобластомой. Заболевание обычно лечится с помощью хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии, которые могут иметь серьезные побочные эффекты. Когда он рецидивирует, рак часто заканчивается смертельным исходом.
Базально-клеточный рак кожи является наиболее распространенным типом рака у взрослых и часто лечится хирургическим путем. Распространяется в организме у очень небольшого процента людей. Не существует химиотерапевтических препаратов, доказавших свою эффективность при лечении метастатического базально-клеточного рака.
Источник: Медицинские учреждения Джонса Хопкинса