Пандемия COVID-19 показала, как наши небольшие генетические различия могут иметь огромное влияние на то, как наш организм реагирует на болезни.
"Разница внутри нас," говорит Вивек Чандра, доктор философии.D., инструктор Института иммунологии Ла-Хойи (LJI). "Мы можем заразиться одними и теми же бактериями или вирусами, но пути развития наших болезней могут быть самыми разными."
Генетические вариации важны, но это еще не все. Чтобы по-настоящему понять, как гены влияют на здоровье, исследователи должны отслеживать переключатели (также называемые "усилители"), которые контролируют, когда и где ген экспрессируется в организме.
Теперь исследователи из Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) создали трехмерные карты того, как последовательности энхансеров и гены взаимодействуют в нескольких типах иммунных клеток. Их новое исследование в Nature Genetics открывает дверь к пониманию индивидуального риска заболеваний от астмы до рака.
"Никто не делал этого картирования, ни технически, ни аналитически, с такой точностью в иммунных клетках," говорит доцент LJI Пандуранган Виджаянанд М.D., Ph.D., соавтор нового исследования.
"В дальнейшем мы можем применить эту схему, чтобы понять типы клеток, участвующие во многих различных заболеваниях," говорит соавтор исследования Ферхат Ай, Ph.D., доцент кафедры вычислительной биологии Института лидерства в LJI и доцент-адъюнкт-профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Работа, опубликованная дек. 21 января 2020 г., является частью проекта LJI DICE Cis-Regulatory Interactome.
Скрытые игроки ДНК
Многих из нас учат, что в клетке есть механизм, который жужжит по генетическому коду, "чтение" гены и производство белков. Но есть два ключевых генетических игрока со скрытыми ролями в этом процессе.
Во-первых "промоутеры." Это последовательности ДНК, которые находятся в генетическом коде перед генами. Чтобы ген был заметен, у него должен быть промоутер. В 2018 году лаборатория Виджаянанда опубликовала плодотворное исследование клеток, которое выявило влияние генетических вариантов на набор иммунных клеток человека. Эта работа дала команде Виджаянанда окно, в котором важны генетические варианты, в которых иммунные клетки.
Для нового исследования Чандра и научный сотрудник LJI Bioinformatics Сурья Бхаттачарья, доктор философии.D., работали вместе, чтобы составить карту целевых генов для важных последовательностей ДНК, называемых "усилители." Энхансер служит специфическим переключателем для включения гена специфическим для клетки образом.
"Люди нашли много таких переключателей, но было непросто определить, какой переключатель связан с каким геном," Виджаянанд говорит.
Исследователи сравнивают ситуацию с переездом в новый дом, где вы не знаете, какой выключатель каким светом управляет, но в гораздо большем масштабе. Может быть миллион переключателей, а огни, которыми они управляют, могут быть в миле от них.
"Мы очень хотим разобраться с проводкой," говорит Ай.
Построение трехмерной генетической карты
Ученые использовали технику картирования всего генома, чтобы наконец увидеть проводку между лампами и переключателями. Они знали, что независимо от того, насколько далеко энхансер находится в коде ДНК, ему нужно будет найти способ физически быть рядом с промотором, которым он управляет. Новые трехмерные карты команды показали, как энхансеры на одной части цепи ДНК фактически вращаются, чтобы встретиться с промоторами.
К своему удивлению, исследователи связали гены с энхансерами очень далеко в последовательностях ДНК. Если подумать в молекулярном масштабе, то для некоторых генов энхансеры появляются за много миль. "На сегодняшний день обнаружено и подтверждено менее нескольких примеров таких соединений на сверхдальние расстояния" говорит доктор. Чандра, который провел эксперименты по редактированию генома (CRISPR), подтвердившие некоторые открытия, сделанные в статье.
Конечно, энхансерные последовательности также состоят из букв ДНК. Новое исследование показывает, что вариации в последовательностях энхансеров могут фактически отключить "выключатель"- или ухудшить "проводка"- приводит к проблемам с включением правильного гена в правильном типе клеток. С помощью своих новых карт исследователи могут предсказать, повысят ли изменения последовательности ДНК в этих переключателях риск заболевания у человека.
Как и все в генетике, даже промоторы сложнее, чем предполагали ученые. Новая работа показывает, что некоторые "выключено" промоторные последовательности – ранее считалось, что они ничего не делают – на самом деле включают гены, расположенные далеко в последовательности ДНК. "Они могут быть связаны с другими генами, о которых вы даже не ожидали," говорит Ай.
Это открытие означает, что исследователям может потребоваться изменить свое представление о регуляции генов. Когда исследователи обнаруживают генетический вариант, связанный с заболеванием, они обычно ищут ближайший ген. Теперь им нужно будет использовать различные инструменты для поиска потенциальных целевых генов, разбросанных по геному.
"Люди, работающие со всеми видами болезней, полностью переосмысливают то, как они находят варианты и гены, с которыми они связаны," говорит Ферхат.
Команда LJI будет помогать. Их данные об иммунных клетках будут открыто доступны в Интернете через базу данных DICE (База данных по экспрессии иммунных клеток, экспрессия локусов количественных признаков и эпигеномика).
Новое исследование также показывает, как этот же подход можно использовать для других типов клеток. "Следующие шаги бесконечны," говорит Виджаянанд.