Гематопоэтические стволовые клетки (ГСК) дают начало всем другим типам клеток крови, но их развитие и то, как определяется их судьба, долгое время оставалось загадкой. В статье, опубликованной на этой неделе в журнале Nature, исследователи из Калифорнийского университета в Медицинской школе Сан-Диего подробно рассматривают важнейший сигнальный путь и роль ключевых белков, которые могут помочь расчистить путь для генерации HSC из человеческих плюрипотентных предшественников. к достижениям с другими видами тканевых стволовых клеток.
Главный исследователь Дэвид Травер, доктор философии, профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины, и его коллеги сосредоточили свое внимание на сигнальном пути Notch, системе, обнаруженной у всех животных и известной как критическая для образования HSC у позвоночных. "Передача сигналов Notch между излучающими и принимающими клетками является ключом к установлению судьбы HSC во время развития," сказал Травер. "Неизвестно, где, когда и как опосредуется передача сигнала Notch."
Травер и его коллеги обнаружили, что сигнал Notch передается в клетки-предшественники HSC из клеток, излучающих сигнал в сомите – эмбриологических тканях, которые в конечном итоге вносят вклад в развитие основных структур организма, таких как скелет, мышцы и соединительные ткани, – намного раньше, чем раньше. ожидаемый.
В частности, они обнаружили, что белки JAM, наиболее известные тем, что помогают поддерживать плотные соединения между эндотелиальными клетками для предотвращения утечки из сосудов, являются ключевыми медиаторами передачи сигналов Notch. Когда исследователи вызвали потерю функции белков JAM в модели рыбок данио, передача сигналов Notch и HSC также были потеряны. Когда они усилили передачу сигналов Notch другими способами, развитие HSC было спасено.
"На сегодняшний день не удалось создать HSC de novo из плюрипотентных предшественников человека, таких как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки," сказал Травер. "Частично это было связано с отсутствием понимания полного набора факторов, которые эмбрион использует для создания HSC in vivo. Вероятно, это также было связано с незнанием того, в каком порядке требуется каждый требуемый фактор."
"Наши исследования показывают, что передача сигналов Notch требуется намного раньше, чем считалось ранее. Фактически, это может быть одним из самых ранних факторов, определяющих судьбу HSC. Это открытие убедительно свидетельствует о том, что подходы in vitro для указания судьбы HSC из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток должны фокусироваться на пути Notch на ранних этапах процесса. Наши результаты также показали, что белки JAM служат своего рода корецептором для передачи сигналов Notch в том смысле, что они необходимы для поддержания тесного контакта между передающими и принимающими сигнал клетками, чтобы обеспечить сильную активацию Notch в предшественниках HSC."
Полученные данные могут иметь далеко идущие последствия для возможной разработки методов лечения на основе гемопоэтических стволовых клеток таких заболеваний, как лейкемия и врожденные заболевания крови. В настоящее время невозможно создать HSC из дифференцировки эмбриональных стволовых клеток или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток – плюрипотентных клеток, искусственно полученных из неплурипотентных клеток, таких как клетки кожи, – которые используются в других терапевтических исследованиях.