«Мы знали в течение некоторого времени, что организация генетического материала людей может затронуть, как они отвечают на лечение», заявляет лидер исследования Либуша Келли, доктор философии, доцент систем & вычислительной биологии и микробиологии & иммунологии в Эйнштейне. «Теперь, становится ясно, что изменения в микробиоме пищеварительного тракта – популяция бактерий и других микробов, которые живут в пищеварительном тракте – могут также влиять на эффекты лечения».Irinotecan – один из трех наркотиков химиотерапии первой линии, используемых, чтобы лечить рак ободочной и прямой кишки, который распространился или метастазировал к другим частям тела. Однако до 40 процентов пациентов, которые получают irinotecan, страдают от острой диареи, которая нуждается в госпитализации и может привести к смерти. «Как Вы можете предположить, такие пациенты уже довольно плохо, так предоставляют им лечение, что кишечные проблемы причин могут быть очень опасными», говорит доктор Келли. «В то же время irinotecan – важное оружие против этого типа рака».
Irinotecan управляют внутривенно в бездействующей форме. Ферменты печени усваивают препарат в его активную, токсичную форму, которая убивает раковые клетки.
Позже, другие ферменты печени преобразовывают препарат назад в его бездействующую форму, которая входит в кишечник через желчь для устранения. Но некоторые люди предоставляют кров бактериям пищеварительного тракта, которые используют часть инактивированного irinotecan как источник пищи, переваривая препарат с ферментами, названными бетой-glucuronidases.
К сожалению, это действие фермента усваивает и повторно активирует irinotecan в свою токсичную форму, которая вызывает серьезные побочные эффекты, повреждая подкладку кишечника.Чтобы минимизировать irinotecan-связанную токсичность, врачи попытались использовать пероральные антибиотики, чтобы убить бактерии, которые делают ферменты.
Но антибиотики убивают защитные микробы пищеварительного тракта также, включая тех, которые противодействуют вызывающим болезнь бактериям. Исследование 2010 года в Науке, включающей мышей, нашло, что наркотики, которые выборочно предназначаются для E. coli бета-glucuronidases, могут уменьшить токсичность irinotecan.
В текущем исследовании занялись расследованиями доктор Келли и ее коллеги, влиял ли состав микробиома человека, будет ли irinotecan повторно активирован или нет. Исследователи собрали фекальные образцы от 20 здоровых людей и рассматривали образцы с инактивированным irinotecan. Затем используя metabolomics (исследование уникальных химических отпечатков пальцев, которые оставляют позади клеточные процессы), исследователи сгруппировали фекальные образцы согласно тому, могли ли бы они усвоить или повторно активировать, препарат.
Четыре из этих 20 человек, как находили, были «высоким metabolizers», и оставление 16 был «низкий metabolizers».Фекальные образцы в этих двух группах были тогда проанализированы для различий в составе их микробиомов с вниманием на присутствие беты-glucuronidases.
Исследователи нашли, что микробиомы высокого metabolizers содержали значительно более высокие уровни трех типов, о которых ранее не сообщают, беты-glucuronidases по сравнению с низким metabolizers.«Мы выдвигаем гипотезу, что люди, которые являются высоким metabolizers, подверглись бы повышенному риску побочных эффектов, если дали irinotecan, но это потребует исследования микробиомов больных раком – что-то, что мы теперь делаем», говорит доктор Келли.Результаты предполагают, что анализ состава микробиомов пациентов прежде, чем дать irinotecan мог бы предсказать, перенесут ли пациенты побочные эффекты от препарата. Кроме того, как предложено изучением мыши 2010 года, могло бы быть возможно предотвратить неблагоприятные реакции при помощи наркотиков, которые запрещают определенную бету-glucuronidases.
«Другая интригующая идея состоит в том, чтобы дать предварительную биотику пациентов», говорит доктор Келли. «У беты-glucuronidases есть аппетит к углеводам, найденным в бездействующей форме irinotecan. Если мы кормим пациентов другим источником углеводов, когда мы управляем irinotecan, возможно мы могли препятствовать тому, чтобы те ферменты усвоили препарат».Бета-glucuronidases в пищеварительном тракте могла бы также взаимодействовать с обычно используемыми наркотиками включая ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные препараты, морфий и тамоксифен. «В этих случаях проблема для пациентов может не быть диареей», говорит доктор Келли. «Вместо этого если бактерии пищеварительного тракта повторно активируют те наркотики, то пациенты могли бы быть подвергнуты более-высоким-,-чем-предназначенный дозам.
Наше исследование служит широкой основой для понимания таких взаимодействий микробиома препарата».