В течение десятилетий неврологи наблюдали, что тельца Леви, скопления агрегированных белков внутри клеток, появляются в мозгу пациентов с болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями.
Присутствие тельцов Леви предполагает основные проблемы в рециркуляции белка и утилизации отходов, что приводит к загадке: как нарушение этих процессов убивает клетки мозга?
Один из возможных ответов: разорвав схему выживания под названием MEF2D. Исследователи из Медицинской школы Университета Эмори обнаружили, что MEF2D чувствителен к основному компоненту телец Леви, белку, называемому альфа-синуклеином.
В клеточных культурах и животных моделях болезни Паркинсона накопление альфа-синуклеина препятствует рециркуляции клетками MEF2D, что приводит к их гибели. Исследователи обнаружили, что MEF2D особенно распространен в мозгу людей с болезнью Паркинсона.
Публикация результатов запланирована на январь. 2, выпуск журнала Science 2009 г.
"Мы определили, что может быть важным путем контроля потери клеток и выживаемости при болезни Паркинсона," говорит старший автор Зиксу Мао, доктор философии, доцент кафедры фармакологии Медицинского факультета Университета Эмори.
По его мнению, дальнейшие исследования могут выявить лекарства, которые могут регулировать MEF2D, позволяя клеткам мозга выдерживать токсические стрессы, которые нарушают рециркуляцию белка.
Большинство случаев болезни Паркинсона называют спорадическими, что означает отсутствие очевидной генетической причины, но есть унаследованные формы болезни Паркинсона. Некоторые из них могут быть связаны с мутациями в гене альфа-синуклеина или тройными повторами гена. Мутации и трипликации заставляют мозг производить токсичную форму альфа-синуклеина или больше альфа-синуклеина, чем обычно.
"Каким-то образом он токсичен, но альфа-синуклеин не является частью клеточного механизма смерти и выживания," Мао говорит.
Он и его коллеги начали изучать, как альфа-синуклеин влияет на MEF2D после отчета другой лаборатории об утилизации альфа-синуклеина с помощью шаперон-опосредованной аутофагии (CMA).
Во время CMA определенные выбранные белки направляются в лизосомы, части клетки, предназначенные для пережевывания выброшенных белков. Мао и его коллеги обнаружили, что лизосомы, выделенные из клеток, будут поглощать белок MEF2D, и химическое вмешательство в CMA вызывает повышение уровня MEF2D.
MEF2D – это фактор транскрипции, белок, который контролирует включение или выключение нескольких генов. Предыдущие исследования показали, что MEF2D необходим для правильного развития и выживания клеток мозга. Чтобы функционировать, MEF2D должен иметь возможность связывать ДНК.
Авторы обнаружили, что при нарушении CMA большая часть накопленного MEF2D не может связывать ДНК. Это может указывать на то, что белок неправильно свернут или модифицирован иным образом.
"Несмотря на то, что его много, что-то делает белок MEF2D неактивным," Мао говорит.
Мао и его коллеги обнаружили, что мыши, которые искусственно продуцируют альфа-синуклеин (модель болезни Паркинсона), имеют повышенные уровни явно неактивного MEF2D в своем мозгу. Кроме того, уровни белка MEF2D были выше в мозге пациентов с болезнью Паркинсона, чем в контрольной группе.
По словам Мао, отслеживание влияния альфа-синуклеина на MEF2D может быть способом связать различные генетические и экологические факторы риска болезни Паркинсона, даже если CMA не является единственным механизмом.
"Возможно, различные напряжения влияют на MEF2D по-разному," он говорит. "Мы думаем, что эта работа дает объяснение, которое связывает вместе несколько важных наблюдений."
Ссылка: Yang Q., и другие., Регулирование фактора выживания нейронов MEF2D с помощью шаперон-опосредованной аутофагии, Science, 2 января 2009 г.
Источник: Университет Эмори