В ряде исследований во главе с доктором Аруном Шармой, адъюнкт-профессором фармакологии и доктором Шэнту Амином, преподавателем фармакологии, обоими из Медицинского колледжа Государственного университета Пенсильвании, исследователи проектировали и синтезировали комплекс, названный napthalamide-isoselenocyanate – NISC-6 – чтобы запретить и путь Akt1 и человеческий topoisomerase IIα – topo IIα – деятельность, которые способствуют росту опухоли меланомы. Меланома, которая вызвана, прежде всего, воздействием ультрафиолетовых лучей солнца, счета меньше чем на 5 процентов случаев рака кожи, но вызывает больше чем 75 процентов смертельных случаев от рака кожи.В исследовании комплекс заставил человеческие клетки меланомы умирать и затормозил рост опухоли приблизительно на 69 процентов в модели мыши.
По словам исследователей, которые сообщают об их результатах в недавнем выпуске европейского Журнала Лекарственной Химии, недавние попытки использовать наркотики, чтобы лечить меланому не абсолютно эффективные. Текущие лечения больных меланомой включают dacarbazine и temozolomide, у которых есть неудовлетворительная доля ответивших. Другой препарат, vemurafenib – PLX-4032 – работы хорошо первоначально, но опухоли развивает сопротивление в течение 6 – 7 месяцев.Исследователи объединили несколько разных подходов от своей более ранней работы, чтобы развивать новый комплекс.
«Это было больше основанного на фрагменте дизайна препарата», сказал Шарма. «Мы взяли isoselenocyanate половину (фрагменты) от более раннего дизайна препарата, мы продолжили работать и затем объединили ее с napthalamide половиной mitonafide, topo IIα ингибитор». Mitonafide показал деятельность антиопухоли и преклиническим образом и в фазе I и клинических испытаниях фазы II, но потерпел неудачу из-за системных проблем токсичности.isoselenocynate половина была разработана на основе естественного isothiocyanates, который может быть найден в овощах, таких как брокколи и цветная капуста, и известен их свойствами профилактики рака.
«Есть много рекомендаций, что, например, брокколи может уменьшить Ваши возможности получения рака», сказал Шарма. «Те в порядке рекомендации для предотвращения, но комплексы в одних только овощах могут не быть достаточно мощными, чтобы использоваться в терапевтической окружающей среде».Чтобы улучшить эффективность, исследователи изменили препарат, заменив серу в комплексе, который они изучили ранее с селеном, а также изменением длины алкилированной цепи, чтобы создать isoselenocynate.
Несколько изменений были показаны, прежде чем исследователи прибыли в комплекс, что они думали, мог убить раковые клетки, не увеличивая уровни токсичности.Исследователи добавили, что новый комплекс был разработан, чтобы уменьшить токсичность и улучшить устойчивость к лекарству, рассматривая клетки меланомы, содержащие дикий тип BRAF, а также видоизменил BRAF. Например, vemurafenib более эффективный при меланоме, содержащей мутацию BRAFV600E, чем клетки меланомы с диким типом белок BRAF.
«Мы проектировали его для легкого устранения от тела, таким образом, следовательно, токсичность должна быть уменьшена», сказал Шарма. «Мы также думаем, с этим комплексом и этим типом подхода, если это идет далее, нам необходимо задержать, или преодолеть сопротивление, потому что это не только предназначается для клеток меланомы мутанта BRAF, но также и диких клеток меланомы типа BRAF».В то время как исследователи находятся все еще в процессе изучения фактического механизма позади, как препарат работает, комплекс, кажется, предназначается для процесса, который ведет клеточное деление и рост, по словам Дипкамала Кэрелии, постдокторского ученого в фармакологии, Государственном университете Пенсильвании, который работал с Шармой.«Когда клетка разделится и растет, ДНК внутри станет запутанной во многом как способ, которым будет веревка, если Вы будете брать его и будете продолжать поворачивать его в кругах, это будет запутано. Чтобы распутать веревку, Вы можете или сократить и присоединиться к веревке или провести долгое время, поворачивая его в противоположном направлении, чтобы распутать его», заявила Карелия. «У ДНК есть та же самая проблема в наших камерах.
Чтобы решить проблему, у наших тел есть белок, названный topoisomerase, который режет ДНК и присоединяется к ней назад, чтобы выпустить напряжение. То, что мы показываем в данной статье, является этим комплексом, может быть в состоянии запретить ту деятельность topo IIα белок – ДНК неспособна раскрутить себя».
Шарма сказал, что NISC-6 может также работать над другими формами рака, который будет, вероятно, включен в будущее исследование.