Исследователи Юго-Западного медицинского центра UT разработали классификацию рака, вызываемого KRAS, наиболее часто мутирующим геном рака, которая в конечном итоге может помочь онкологам выбрать более эффективные индивидуальные методы лечения рака.
Эта новая стратегия основана на моделях, разработанных исследователями для классификации рака, вызванного мутациями KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстен), которые вызывают неконтролируемый рост клеток. Хотя раковые мутации, вызванные KRAS, долгое время находились в центре внимания онкологических исследований, эффективных таргетных методов лечения нет.
"Эта работа также подтверждает идею о том, что не все онкогенные мутации KRAS действуют одинаково, вызывая рак. Разработанная нами модель может помочь в подклассификации злокачественных опухолей, мутантных по KRAS, чтобы их можно было лечить более эффективно, используя методы лечения, адаптированные к каждой мутации," сказал доктор. Кеннет Вестовер, доцент кафедры радиационной онкологии и биохимии. "Кроме того, это исследование дает новое фундаментальное понимание того, почему определенные виды рака с мутантным KRAS, например, содержащие мутацию KRAS G13D, ведут себя именно так."
Результаты доступны в Molecular Cancer Research, журнале Американской ассоциации исследований рака.
КРАС – один из основных членов семейства РАН. По данным Национального института рака, около трети всех раковых заболеваний человека, включая высокий процент рака поджелудочной железы, легких и колоректального рака, вызваны мутациями в генах RAS, которые также делают клетки устойчивыми к некоторым доступным методам лечения рака.
Конкретные мутации KRAS доминируют в определенных типах рака, что дает основание полагать, что определенные мутации KRAS могут иметь различную биологическую активность. Лабораторные и клинические данные подтверждают эту гипотезу.
В этом исследовании исследователи оценили восемь наиболее распространенных мутантов KRAS по ключевым биохимическим свойствам, включая скорость обмена нуклеотидов, ферментативную активность и связывающую активность, связанную с ключевым сигнальным белком, киназой RAF. Исследователи наблюдали значительные различия между мутантами, включая примерно десятикратное увеличение скорости обмена нуклеотидов для специфического мутанта KRAS G13D, сильно изменчивую ферментативную активность KRAS и вариабельность сродства к RAF. Они также определили трехмерные рентгеновские кристаллические структуры с высоким разрешением для нескольких наиболее распространенных мутантов, что привело к лучшему пониманию некоторых наблюдаемых биохимических активностей.
"Мы попытались использовать наблюдаемые структурные изменения для объяснения этих различий в биохимическом поведении. Объединив наши данные, мы предложили схему биохимической классификации для прогнозирования предрасположенности различных мутантов KRAS к передаче сигналов через киназу RAF. В случае подтверждения наша модель может иметь значение для выбора таргетной терапии для онкологических больных с конкретными мутациями KRAS," сказал доктор. Вестовер.
Члены лаборатории Вестовера планируют продолжить это направление работы, тестируя свои модели в более сложных экспериментальных системах, таких как генно-инженерные линии раковых клеток.