Результаты были изданы онлайн в выпуске 5 мая журнала Science.Ранее, ученые нашли, что пациенты с болезнью Крона часто показывают изменения и в их геноме и в их микробиоме пищеварительного тракта – разнообразная коллекция бактерий, которые проживают в кишечнике. Больше чем 200 генов были вовлечены как наличие роли в восприимчивости к Крону. В течение многих лет исследователи в области полагали, что это гены, которые обычно функционируют, ощущая патогенные бактерии и развертывая иммунную реакцию, чтобы убить нежелательные микробы; когда эти гены дефектные, патогенные бактерии выживают, умножаются в пищеварительном тракте и лидерстве к болезни.
«В то время как мы полагаем, что все это верно в этом исследовании, которое нам было любопытно видеть, могут ли некоторые гены, которые важны в ощущении патогенных бактерий, также быть важными в ощущении, что выгодные бактерии способствуют свободному здоровью», говорит первый автор исследования, Хютуньг Чу, постдокторский ученый в биологии и биологической разработке в Калифорнийском технологическом институте. «Как правило, сигналы от этих выгодных комменсальных микробов продвигают противовоспалительные ответы, которые ослабляют воспаление пищеварительного тракта. Однако мутации в генах, что смысл и отвечает патогенным бактериям, также ослабили бы ответ на выгодные. Таким образом, это – своего рода новое вращение на существующей догме».Чтобы понять это, Чу и ее коллеги в лаборатории Sarkis Mazmanian, профессор Луиса Б. и Нелли Сукс Микробиологии, проектировало несколько экспериментов, чтобы учиться, как генетические мутации могли бы прервать свободно увеличивающие эффекты известной выгодной бактерии, Бактероиды fragilis.
Исследователи проверили свою новую теорию при помощи B. fragilis, чтобы рассматривать мышей, у которых были нефункциональные версии двух генов, которые, как известно, играли роль в риске болезни Крона, названном ATG16L1 и NOD2.Исследователи нашли, что, если только один из этих двух генов отсутствовал, мыши были неспособны развивать защитные болезнью иммуноциты, названные регулирующими клетками T в ответ на B. fragilis – и что даже после лечения с B. fragilis, признаки в ATG16L1-несовершенной модели мыши болезни кишечника остались неизменными.Чу и Mazmanian тогда получили образцы крови и от здоровых пациентов и от пациентов с болезнью Крона в Cedars-Sinai Medical Center в Лос-Анджелесе. «Мы видели, что иммуноциты определенных пациентов ответили на Бактероиды fragilis, в то время как иммуноциты от других пациентов не ответили вообще», заявляет Чу. «Поскольку клетки от Кедров уже были genotyped, мы смогли подойти наши результаты с генотипами пациентов: иммуноциты от людей с защитной версией ATG16L1 поддались лечению, но клетки от пациентов, у которых была видоизмененная версия гена, не показали противовоспалительного ответа на B. fragilis».
Мэзмэниэн говорит, что результаты предполагают, что дефектные версии этих генов могут вызвать болезнь Крона двумя различными способами: неспособностью, чтобы помочь в разрушении патогенных бактерий и предотвращая выгодные свободные сигналы, обычно выявляемые «хорошими» бактериями. «Что показал Hiutung, то, что есть определенные бактерии в человеческом микробиоме, которые, кажется, используют пути, которые закодированы этими генами – генами, обычно вовлеченными в убийство бактерий – чтобы послать выгодные сигналы хозяину», говорит он.Эта работа показывает важные отношения между геномом и микробиомом – и это может также однажды использоваться, чтобы улучшить использование пробиотиков в клинических испытаниях, говорит Мэзмэниэн. «Например, наша предыдущая работа предложила использовать B. fragilis в качестве пробиотического лечения определенных беспорядков.
То, что предлагает это новое исследование, – то, что есть определенное население, которое не извлекло бы выгоду из этого лечения, потому что у них есть эта генетическая предрасположенность», отмечает он. «Прямо сейчас клинические испытания не делают хорошей работы по идентификации, какие пациенты могли бы лучше всего ответить на лечение, но наши эксперименты в моделях мыши предполагают, что, концептуально, Вы могли проектировать клинические испытания, которые являются более эффективными».