Одно из самых опасных мест для клеток, чтобы умереть около стручков раздражительности. Стручки запущены, чтобы предпринять интенсивные свободные атаки против заразных бактерий или вирусов.
Если апоптотическая клетка (AC, апоптоз перенесения клетки) входит в стручок, это может вызвать аутоиммунный ответ. Это может привести к аутоиммунным болезням как системная красная волчанка, где иммунная система нападает на свое собственное тело.Макрофаги в раздражительности, крайняя зона вокруг стручков не пускает ACs, действуя как рубеж обороны в футболе или «заключительном барьере исключения», говорит Джон Маунтз, Доктор медицины, доктор философии, преподаватель медицины в Университете Алабамы в Бирмингемском Подразделении Клинической Иммунологии и Ревматологии.
В работе, опубликованной онлайн в Журнале Клинического Расследования 22 июня, Mountz и коллеги, включая Хой-Чэнь Сюя, доктора философии, и Хао Ли, доктора философии, представляют новую модель того, почему этот рубеж обороны становится пористым в моделях мыши волчанки, и они показывают механизм, который лежит в основе этого расстройства. Так же, как «местоположение, местоположение, местоположение» является различием между хорошей и плохой недвижимостью, группа Mountz и коллеги заявляют, что местоположение иммунной системы B клетки является основным отличием между здоровыми животными и теми, которые заболевают аутоиммунной болезнью. Неправильное местоположение приводит к клеткам макрофага, у которых есть проблемы в их цитоскелетах – они становятся слишком жесткими, чтобы охватить и переварить мертвые клетки.
Mountz и коллеги нашли, что присутствие клеток B в крайней зоне вне стручка важно, чтобы поддержать рубеж обороны макрофагов. Они нашли, что интерферон типа I – который поднят при волчанке – заставляет клетки B мигрировать далеко от крайней зоны и в стручок, который прерывает жизненную перекрестную связь между клетками B и крайними зональными макрофагами. В этой модели определение аутоиммунной патогенной клетки B теперь основано на своем анатомическом местоположении.
Эксперименты группой Mountz показывают механизм этой перекрестной связи: B клетки в крайней зоне стручка взаимодействуют с крайними зональными макрофагами посредством мембранного подарка лимфотоксина на поверхности клеток B. Этот лимфотоксин связывает с рецептором лимфотоксина на поверхности макрофагов. Та связь стимулирует mechanosensing комплекс в макрофаге, вызывание производства генного регулятора назвало megakaryoblastic лейкемию 1 (MKL1), который регулирует цитоскелет актина клетки и позволяет макрофагу ответить на и охватить ACs. Без этого взаимодействие клетки B, выражение MKL1 в уменьшениях макрофага, изменяя деятельность цитоскелета актина.
Эта сигнальная ось – от клетки B до макрофага к mechanosensing, сигнализирующему – сохраняет рубеж обороны макрофагов сильным и здоровым. Напротив, мыши, которым вывели из строя ген MKL1, начинают напоминать образцовых волчанкой мышей, поскольку они стареют. Они показывают уменьшенное разрешение AC, дефицит макрофагов в крайней зоне стручков раздражительности и увеличенном производстве аутоиммунных антител. Это предлагает ключевую роль для макрофага mechanosensing сигнализирующий при волчанке.
Экспертиза слайдов селезенок от человеческих системных больных красной волчанкой показала образец, подобный замеченному в двух моделях мыши волчанки: сокращенное количество клеток B, окружающих стручок, увеличенные числа клеток B в стручке и потере выражения MKL1 в крайней зоне.«Клетка ничего не делает, если это чувства ее среда», сказал Маунтз, является ли сенсация теплом, химическими сигналами, кислородной доступностью, механическим касанием или другими стимулами. «Мы знали, что при волчанке было подавляющее производство антител против материалов, полученных из ACs. Исследователи думали, что это может быть связано с отказом макрофагов съесть и переварить ACs. Много возможностей были предложены, но никто не знал основной причины».
«Эта бумага показывает, что иммунная система также отрегулирована mechanosensing», сказал Маунтз.Он говорит, что данная статья – первая связь между плохой гибкостью клетки (движение макрофага и его engulfment ACs, в результате хронической интерфероновой стимуляции типа I) и этиология волчанки.Бумага сопровождается комментарием в JCI Клаудией Маури и Мэдхви Меноном, Университетским колледжем Лондона, названным, «Много лиц интерферона типа I при системной красной волчанке».
Они пишут, что, «Результаты этого исследования обеспечивают важное понимание факторов, которые запрещают разрешение AC и способствуют развитию системной красной волчанки».