Полногеномные исследования ассоциации выявили более 500 генетических вариантов, связанных с функцией сердца, от частоты сердечных сокращений до нерегулярных ритмов, которые могут привести к инсульту, сердечной недостаточности или другим осложнениям. Но поскольку большинство этих вариаций попадают в области генома, которые не кодируют белки, то, как именно они влияют на работу сердца, остается неясным.
Изучая клетки сердца, полученные из образцов кожи семи членов семьи, исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета обнаружили, что многие из этих генетических вариаций влияют на работу сердца, поскольку они влияют на связывание белка под названием NKX2-5.
Исследование опубликовано 30 сентября 2019 г. в журнале Nature Genetics.
NKX2-5 – фактор транскрипции, что означает, что он помогает превратить "на" а также "выключенный" гены – в данном случае гены, участвующие в развитии сердца. Для этого NKX2-5 должен связываться с некодирующими участками генома. Вот где возникает генетическая изменчивость.
"NKX2-5 связывается со многими различными участками генома рядом с сердечными генами, поэтому логично предположить, что вариации самого фактора или ДНК, с которой он связывается, могут повлиять на эту функцию," сказал старший автор Келли А. Фрейзер, доктор философии.D., профессор педиатрии и директор Института геномной медицины Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. "В результате мы обнаружили, что несколько связанных с сердцем черт могут иметь общий механизм – в данном случае дифференциальное связывание NKX2-5 из-за вариантов ДНК."
Исследование началось с образцов кожи семи человек из трех поколений одной семьи. Исследователи превратили клетки кожи в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) в качестве промежуточного звена. Как и все стволовые клетки, ИПСК могут как самообновляться, производя больше ИПСК, так и дифференцироваться в особый тип клеток. С помощью правильного коктейля из молекул и факторов роста исследователи превратили ИПСК в клетки сердца.
Эти сердечные клетки на самом деле "бить" в лабораторной посуде, и по-прежнему несут генетические и молекулярные особенности людей, от которых они были получены.
Фрейзер и его команда провели полногеномный анализ этих сердечных клеток, полученных от пациентов. Они определили, что NKX2-5 может связывать примерно 38000 сайтов в геноме. Из них 1941 генетический вариант повлиял на связывание NKX2-5. Исследователи изучили роль этих вариантов в функции сердечных генов и сердечных чертах. Один из генетических вариантов был связан с геном SCN5A, который кодирует основной канал, по которому натрий транспортируется в клетках сердца.
Поскольку связанные люди, как правило, имеют похожие генетические варианты, команда смогла подтвердить свои выводы, проанализировав одни и те же варианты в нескольких образцах.
"Людям обычно требуется большое количество образцов для обнаружения эффектов распространенных вариантов ДНК, поэтому мы были удивлены, что смогли с высокой степенью уверенности идентифицировать эти эффекты на связывание NKX2-5 на таком большом количестве участков генома всего с несколькими людьми," сказал первый автор Паола Бенальо, доктор философии.D., постдокторант в лаборатории Фрэзера.
Тем не менее, по ее словам, это открытие может быть лишь верхушкой айсберга.
"Вероятно, в геноме гораздо больше генетических вариантов, связанных с NKX2-5, а также с другими важными факторами сердечной транскрипции," Фрейзер сказал. "В этом исследовании мы идентифицировали почти 2000 человек, но это, вероятно, лишь часть того, что действительно существует, потому что мы рассматривали только семь человек в одной семье и только один фактор транскрипции. Вероятно, существует гораздо больше вариантов сайтов регуляции генов во всей популяции."
Мало того, что команда планирует дальнейшее изучение генетики сердечно-сосудистой системы, они также нацелены на другие системы органов.
"В настоящее время мы расширяем эту же модельную систему, чтобы посмотреть на множество различных факторов транскрипции для разных типов тканей, таких как поджелудочная железа и эпителий сетчатки, и масштабируем ее, чтобы включить больше семейств," Бенальо сказал.