На сегодняшний день известны три основные причины неспособности поврежденных нервов центральной нервной системы или ЦНС к регенерации: недостаточная активация программы регенерации в поврежденных нервных клетках, которая стимулирует рост волокон, так называемых аксонов; образование на месте травмы рубца, в который нервные волокна не проникают; и ингибирующее действие молекул в нерве на отрастающие аксоны. "Хотя в последние десятилетия были найдены экспериментальные подходы для решения этих индивидуальных аспектов с помощью терапевтических средств, даже комбинаторные подходы показали лишь небольшой успех," говорит Фишер. "Таким образом, должны быть другие, но неизвестные причины, по которым нервные волокна в ЦНС не регенерируют."
Используя зрительный нерв в качестве модели, его команда теперь показала еще одну причину регенеративной недостаточности в ЦНС, что стало неожиданностью для исследователей. Основной механизм основан не на ингибировании роста аксонов, как в ранее выявленных причинах, а скорее на положительном влиянии белка на место повреждения нерва. Эта молекула представляет собой так называемый хемокин, известный как CXCL12. "Белок фактически способствует росту аксонов и привлекает регенерирующие волокна. Следовательно, это химиопривлекательный," объясняет Фишер. Однако эта химиоаттракция оказалась серьезной проблемой после повреждения нервов у живых животных.
Захваченные нервные волокна
Ученые из Бохума показали, что этот белок высвобождается в месте повреждения нерва и, как следствие, удерживает аксоны в поврежденной области благодаря хемоаттрактивному эффекту. В результате некоторые волокна, которые уже регенерировали в месте травмы, даже изменили направление, вернувшись к месту травмы. Таким образом, отрастающие волокна оставались заблокированными из-за притяжения CXCL12.
Исследователи разработали этот эффект, когда они специально удалили рецептор CXCL12, называемый CXCR4, в нервных клетках сетчатки, сделав их слепыми к этому белку. "Удивительно, но это привело к значительному увеличению роста волокон в поврежденных зрительных нервах, а аксоны показали значительно меньший рост обратно к месту повреждения," Дитмар Фишер указывает.
Возможная отправная точка для новых лекарств
Затем исследователи исследовали, где в месте повреждения возник CXCL12. Они обнаружили, что около восьми процентов нервных клеток сетчатки сами производят этот белок, транспортируют его по своим волокнам к месту повреждения зрительного нерва и высвобождают его там из разорванных аксонов. "До сих пор неизвестно, почему одни из этих нервных клеток вырабатывают CXCL12, а другие – рецептор," говорит Фишер. "Мы еще не понимаем физиологическую роль белка, но можем видеть, что он является основным ингибитором восстановления нервной системы."
В дальнейших экспериментах исследователи из Бохума показали, что отключение CXCL12 в нервных клетках сетчатки так, что он больше не может высвобождаться в месте повреждения, в равной степени улучшает регенерацию аксонов в зрительном нерве. "Эти новые открытия открывают возможность для разработки фармакологических подходов, направленных на нарушение взаимодействия CXCL12 и его рецептора на нервных волокнах, чтобы освободить их из плена в месте повреждения," заключает Фишер. Могут ли аналогичные подходы способствовать регенерации аксонов в других областях поврежденного головного или спинного мозга, является предметом текущих исследований его команды в отделе клеточной физиологии.