Опухолевые клетки зависят от эстрогенов, чтобы выжить и размножаться примерно в 70% всех случаев рака груди. Наиболее часто используемое лечение для борьбы с этим разнообразием опухолей основано на антиэстрогенах, таких как тамоксифен. Однако устойчивость к этому виду терапии развивается более чем у 30% пациентов.
Таким образом, понимание механизмов, участвующих в появлении устойчивости к тамоксифену, необходимо для разработки новых терапевтических подходов. Исследование, проведенное командой профессора Женевского университета (UNIGE) Дидье Пикара, дает ключевые ответы в выпуске журнала Genes от 1 апреля 2010 г & Разработка. Их исследование показывает, как раковые клетки становятся невосприимчивыми к действию препарата, активируя определенный биохимический каскад. Последний, обычно запускаемый химическим мессенджером, называемым циклическим АМФ, постоянно стимулируется в клетках, невосприимчивых к лечению.
Рак груди, который характеризуется усиленной анархической пролиферацией клеток молочной железы, является одной из основных причин смертности от рака у женщин. Более чем в двух третях случаев эстрогены играют активную роль в прогрессировании заболевания из-за наличия рецепторов этого гормона в ядре злокачественных клеток. Эстрогены действительно модулируют экспрессию генов, необходимых для выживания и пролиферации клеток, посредством своего взаимодействия с этими рецепторами.
Наиболее частое лечение этого типа рака груди, называемого гормонозависимым, основано на антиэстрогенах, таких как тамоксифен, которые блокируют рост опухолевых клеток, подавляя активность рецептора. Однако в конечном итоге рак становится устойчивым к терапии более чем у 30% пациентов.
Ключевая роль второго посланника
"Рецепторы эстрогена, особенно тот, который называется ERα, также активируются другими молекулами, которые действуют косвенным образом, не взаимодействуя с ними", объясняет Дидье Пикар, профессор факультета наук UNIGE. "Мы стремимся точно понять механизмы, участвующие в косвенной стимуляции ERα в раковых клетках".
Исследователи из его команды изучили молекулу циклического АМФ, которая способна передавать различные типы сигналов внутри клетки. Называется "второй посланник", эта молекула действует как посредник для передачи информации между внешним и внутренним пространством клетки. Различные факторы роста, нейротрансмиттеры или гормоны, неспособные преодолевать клеточный барьер, таким образом передают свое сообщение, активируя внутриклеточные сигнальные пути через циклический АМФ.
Новый способ регулирования
"В ходе этого проекта мы изучили, как циклический АМФ может включать ERα в клетках рака груди в отсутствие эстрогенов", говорит ведущий автор Софи Караскосса. В этом случае второй мессенджер запускает определенный биохимический сигнальный каскад, в котором участвует белок CARM1. Затем белок связывает ERα, и это, в свою очередь, активирует рецептор. "Взаимодействие с CARM1 происходит в домене рецептора, близком к тому, который обычно связывает эстрогены. Этот способ регулирования был полностью неизвестен до сих пор", указывает ученого. Исследование также показывает, что сигнальный путь стимулируется конститутивным образом в злокачественных клетках, устойчивых к тамоксифену, таким образом избегая контроля в этих клетках.
Хотя молекулярные механизмы, участвующие в процессе резистентности, вероятно, многочисленны, взаимодействие между CARM1 и ERα может представлять собой многообещающую терапевтическую мишень в долгосрочной перспективе.