По сравнению с шимпанзе, нашими ближайшими родственниками в эволюции, люди особенно склонны к развитию поздних карцином – типа опухолей, которые включают рак простаты, груди, легких и колоректального рака – даже при отсутствии известных факторов риска, таких как генетическая предрасположенность или употребление табака.
Недавнее исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета и Онкологического центра Мура, помогает объяснить, почему. Исследование, опубликованное 9 декабря 2020 года в FASEB BioAdvances, предполагает, что, по крайней мере, частично виновата эволюционная генетическая мутация, уникальная для человека.
"В какой-то момент эволюции человека ген SIGLEC12 – а точнее, белок Siglec-12, который он производит как часть иммунной системы, – претерпел мутацию, которая лишила его способности различать «собственные» и вторгшиеся микробы, поэтому организму требовалось избавиться от этого," сказал старший автор Аджит Варки, доктор медицины, заслуженный профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и Онкологического центра Мура. "Но он не полностью ушел из населения – похоже, что эта дисфункциональная форма белка Siglec-12 вышла из-под контроля и теперь стала обузой для меньшинства людей, которые все еще производят его."
Аджит Варки, который также является содиректором Исследовательского и учебного центра гликобиологии и Центра академических исследований и обучения в области антропогенеза, провел исследование с Нисси Варки, доктором медицины, профессором патологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Изучая образцы нормальной и раковой ткани, исследователи обнаружили, что примерно 30 процентов людей, которые все еще производят белки Siglec-12, более чем в два раза подвержены риску развития поздней стадии рака в течение своей жизни по сравнению с людьми, которые не могут производить Siglec. -12.
Обычно гены, кодирующие такие дисфункциональные белки, со временем удаляются организмом, и примерно две трети мирового населения перестали вырабатывать белок Siglec-12. Там, где этот ген все еще присутствует у людей, долгое время считалось, что он не имеет функционального значения, и за два десятилетия с момента его открытия было проведено очень мало последующих исследований. Между тем, шимпанзе все еще производят действующий сиглек-12.
Когда команда Нисси Варки намеревалась обнаружить Siglec-12 в образцах незлокачественной ткани с использованием антител против белка, примерно 30 процентов образцов были положительными, как и ожидалось из генетической информации. Напротив, большинство образцов запущенного рака из тех же популяций были положительными на белок Siglec-12.
Изучая другую популяцию пациентов с запущенной стадией колоректального рака, исследователи обнаружили, что более 80 процентов имели функциональную форму гена SIGLEC-12, и у этих пациентов был худший исход, чем у меньшинства пациентов без него.
"Эти результаты предполагают, что меньшинство людей, которые все еще могут вырабатывать белок, имеют гораздо больший риск развития рака на поздней стадии," Нисси Варки сказал.
Исследователи также подтвердили свои выводы на мышах, введя опухолевые клетки, сконструированные для производства Siglec-12. Возникшие в результате раковые образования росли намного быстрее и включали многие биологические пути, которые, как известно, участвуют в распространенных формах рака, по сравнению с контрольными опухолевыми клетками без функционирующего Siglec-12.
По словам Аджита Варки, эта информация важна, потому что ее можно использовать для будущей диагностики и лечения. Команда сделала рывок, разработав простой анализ мочи, который можно было использовать для определения присутствия дисфункционального белка, и "мы также могли бы использовать антитела против Siglec-12 для селективной доставки химиотерапевтических препаратов к опухолевым клеткам, несущим дисфункциональный белок, без вреда для незлокачественных клеток," он сказал.