На основании большого количества разнообразных генетических исследований и анализов ?? от полногеномных ассоциативных исследований, направленных на поиск общих вариаций в ДНК многих людей со сложными заболеваниями, до секвенирования конкретных генных мутаций, которые, как считается, вызывают заболевание, и до секвенирования всего генома ?? четыре лидера в этой области из Хьюстона предлагают единую генетическую модель болезней человека.
"Возникает единая картина, в которой ранее отдельные сущности или категории заболеваний человека, хромосомные синдромы, геномные расстройства, менделевская болезнь и многофакторные или сложные признаки теперь могут рассматриваться как часть единого континуума, в котором общие и редкие варианты, включая de novo (новые ) мутации в контексте влияний окружающей среды приводят к нарушению биологического баланса ограниченного набора сетей, активируя окончательные общие пути, которые в конечном итоге вызывают болезнь," авторы написали в статье, которая публикуется в текущем номере журнала Cell.
Среди авторов доктор. Джеймс Лупски, заместитель председателя кафедры молекулярной генетики и генетики человека Медицинского колледжа Бейлора; Доктор. Ричард Гиббс, директор Центра секвенирования генома человека Бейлора; Доктор. Джон Бельмонт, профессор молекулярной генетики и генетики человека в BCM, и доктор. Эрик Бурвинкл, профессор и директор отдела эпидемиологии Школы общественного здравоохранения Техасского университета в Хьюстоне.
Другими словами, все виды генетической изменчивости ?? изменения отдельных генов (однонуклеотидные полиморфизмы или SNP), делеции или дупликации большой части хромосом (вариация числа копий), редкие генетические варианты, общие варианты ?? – все они играют роль в биологическом континууме человека, его здоровье и риске заболеваний, – сказал Лупски, также профессор педиатрии.
"Пытаясь уловить все вариации, а не сосредотачиваться только на одном гене, одном человеке или одном инструменте, вы можете более полно понять роль генетических вариаций в восприимчивости к болезням," сказал Лупски.
По его словам, использование только одного инструмента, такого как общегеномное исследование ассоциации, для поиска общих генетических вариантов у людей с таким заболеванием, как высокое кровяное давление или диабет, может исказить индивидуальное восприятие проблемы.
Хотя общегеномные исследования ассоциации выявили некоторые общие генетические варианты, которые имеют небольшое влияние на риск заболевания, эта информация требует более полного решения и в настоящее время не может быть использована для принятия медицинских решений.
Поскольку в игру вступило целое секвенирование генома (определение всей генетической структуры человека), стало очевидно, что у людей со многими заболеваниями в основе лежат редкие варианты, которые в большей степени влияют на риск.
Редкие варианты гораздо более заметны, чем предполагали авторы. В каждом секвенированном геноме есть тысячи вариантов, которых раньше не было.
Стало ясно, что вариации, унаследованные от ваших родителей или их родителей, более важны для вашего риска заболевания, чем те наследственные общие вариации, выявленные в различных популяциях.
"Какие генетические вариации вы унаследовали от своих мамы и папы и то, что возникло у ваших недавних родственников, а также новые мутации, которые возникают у вас, могут быть наиболее значимыми для проявления болезни," сказал Лупски. "Это концепция клановой геномики."
"Рассматривать только население, из которого вы пришли, – слишком широкая кисть," сказал Гиббс. "В то время как изучение последних поколений может помочь вам сделать много выводов о вашей генетической предрасположенности."
Хотя может показаться, что в понятии заболеваемости наступает полный круг, Гиббс настаивает. "Мы не совсем вернулись с того, с чего начали. Мир вокруг нас изменился, и эта статья посвящена этому изменению."
"Что действительно впечатляет, так это прекрасные примеры (цитируемые в статье) аллельного (одна из форм гена в определенном месте хромосомы) взаимодействия, которые приводят к тонким вариациям в заболевании," сказал Гиббс, который также является профессором молекулярной генетики и генетики человека в BCM.
В документе рассказывается об исследованиях, которые показывают, что мутации генов, вызывающие редкие заболевания, также могут способствовать возникновению более общих и сложных проблем, таких как высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина и неалкогольная жировая болезнь печени. Некоторые полногеномные ассоциативные исследования выявили варианты, связанные с распространенными заболеваниями, которые имеют молекулярную причину, аналогичную той, которая обнаруживается, когда мутировавшие гены вызывают редкие наследственные формы заболеваний.
Гиббс и Лупски выразили надежду, что статья побудит к дискуссии о том, как лучше всего понять болезнь и ее генетические основы.
"Я с большим энтузиазмом смотрю на небольшое количество случаев и обобщаю генетическую модель на основе этого, а не поверхностно смотрю на многие случаи и делаю выводы из этого ”, – сказал Гиббс.
"Пару лет назад мы каталогизировали редкие варианты. Теперь мы говорим, что если мы свяжем их вместе, понимая их функциональную роль и технологии, которые принесут геномику в клинику, пора передать эти ключи кому-то другому," он сказал.