Беспрецедентные изображения ферментов, изменяющих геном рака, действующих на ДНК, дают жизненно важные ключи к разгадке того, как ферменты работают, способствуя эволюции опухоли и вызывая плохие исходы болезни. Эти изображения, полученные исследователями из Университета Миннесоты, представляют собой первые в истории изображения молекулярных комплексов, образованных между ДНК и ферментами APOBEC3A и APOBEC3B человека, с высоким разрешением.
Исследование опубликовано сегодня в Интернете в журнале Nature Structural and Molecular Biology.
Ферменты, изменяющие ДНК, называемые APOBEC, являются основным источником мутаций рака груди, легких, шейки матки, головы / шеи и многих других типов рака.
"Эти ферменты обычно защищают нас от вирусных инфекций," сказал Рубен Харрис, доктор философии.D., исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и профессор биохимии, молекулярной биологии и биофизики, член Масонского онкологического центра и заместитель директора Института молекулярной вирусологии Университета Миннесоты. "Однако эти ферменты могут неправильно регулироваться в раковых клетках и вызывать мутации в нашей собственной геномной ДНК. Эти мутации способствуют развитию опухоли и приводят к плохим клиническим исходам, таким как лекарственная устойчивость и метастазирование."
С помощью метода визуализации, называемого рентгеновской кристаллографией, который использует высокоэнергетический рентгеновский луч для визуализации атомных деталей молекул, исследователи смогли увидеть неожиданный режим активности связывания ДНК. Уникальная U-образная конформация ДНК и определенные карманы для целевого цитозина и прилегающего основания тимина объясняют специфическую сигнатуру мутации, оставленную ферментом, взаимодействующим с опухолевой ДНК.
"Наши кристаллические структуры и подтверждающие биохимические эксперименты показывают, как APOBEC3A и APOBEC3B взаимодействуют с ДНК-субстратами," сказал Хидеки Айхара, доктор философии.D., доцент кафедры биохимии, молекулярной биологии и биофизики и член Института молекулярной вирусологии и Масонского онкологического центра Университета Миннесоты. "Эти структуры демонстрируют неожиданный способ взаимодействия ДНК с резко изогнутой цепью ДНК и перевернутыми нуклеотидами. Наши результаты были неожиданными, но на самом деле имеют большой смысл и объясняют многие предыдущие наблюдения об этом семействе белков."
Механизм связывания ДНК предлагает способы блокировать активность ферментов при раке, что может замедлить скорость развития опухолей. Подавление активности APOBEC может сделать современные противораковые методы лечения более эффективными.
Продолжается работа по получению и анализу дополнительных портретов этих ферментов с различными субстратами ДНК и разработке стратегий ингибирования ферментов.