Иммунологические сигнатуры могут предсказать, разовьется ли у детей, инфицированных малярией, лихорадка или другие симптомы, предполагает исследование, опубликованное 3 сентября в журнале Immunity. Удивительно, но активация хорошо известного белка-супрессора опухолей p53 связана с усиленной защитой от малярийной лихорадки, а увеличение p53 в иммунных клетках человека и у мышей приводит к уменьшению воспаления, вызванного малярией. Авторы говорят, что результаты могут привести к новым стратегиям ослабления вредных воспалительных реакций, связанных с некоторыми инфекциями, и выявления людей, которые могут подвергаться риску таких реакций.
"Малярия вызывается паразитом Plasmodium falciparum и остается основным убийцей детей в Африке," говорит старший автор исследования Питер Кромптон из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. "Наше ограниченное понимание того, как иммунная система человека контролирует вызванное малярией воспаление и рост паразитов, препятствует разработке вакцин и дополнительных методов лечения этого разрушительного заболевания."
Малярия вызывается паразитами, которые передаются людям через укусы инфицированных комаров. В 2017 году во всем мире было зарегистрировано около 219 миллионов случаев малярии и 435 000 случаев смерти от малярии. п. falciparum – самый распространенный паразит малярии в Африке, ответственный за большинство случаев смерти от малярии во всем мире. В районах интенсивной передачи дети, пережившие первые пять лет жизни, обычно приобретают иммунитет к тяжелой форме малярии. Но у неиммунных людей P. falciparum малярия может вызвать лихорадку и быстро прогрессировать до тяжелого заболевания и смерти, если не лечить на ранней стадии.
Разработка безопасной и эффективной вакцины может сыграть решающую роль в усилиях по ликвидации малярии. Несмотря на достигнутый прогресс, вакцина против малярии, которая надежно обеспечивает долгосрочную защиту, остается труднодостижимой. Сложность паразита Plasmodium и неполное понимание критических процессов, таких как иммунная защита хозяина и патогенез заболевания, затрудняют усилия по разработке вакцины.
Противомалярийные препараты в сочетании с программами борьбы с комарами сыграли ключевую роль в борьбе с малярией в эндемичных районах, что привело к значительному сокращению географического распространения малярийных заболеваний во всем мире. Но появление и распространение лекарственно-устойчивых паразитов и устойчивых к инсектицидам комаров способствовало повторному появлению малярии, повернув время вспять в усилиях по борьбе с ними. Необходимость в новых стратегиях предотвращения заражения и заболевания малярией стала важнейшим приоритетом в глобальной программе исследований малярии.
Чтобы получить представление о факторах хозяина, которые могут защитить от малярии, Кромптон и первый автор Туан Тран из Медицинского факультета Университета Индианы применили подход системной биологии к изучению детей, которые различались по своей способности контролировать рост паразитов и лихорадку после P. falciparum инфекция. Они собрали и проанализировали образцы крови у здоровых, неинфицированных малийских детей при зачислении перед началом сезона малярии, во время запланированных посещений раз в две недели и во время первого эпизода малярии в последующем сезоне. В частности, исследователи интегрировали транскриптомику цельной крови с проточно-цитометрическим анализом клеток крови и профилей цитокинов и антител. Они были ориентированы на детей в возрасте 6-11 лет, возраста, в течение которого в этом регионе начинает приобретаться иммунитет к малярии.
В течение первого сезона малярии исследователи определили три различных исхода P. falciparum инфекция. Двадцать детей были невосприимчивы и не проявляли никаких симптомов, у 26 детей была ранняя лихорадка во время инфекции, а у 34 детей наблюдалась отсроченная лихорадка от двух дней до двух недель спустя. Защита от симптомов малярии была связана с прединфекционным признаком обогащения B-клеток, активностью тромбоцитов и моноцитов, ответами Т-хелперов, включая провоспалительные ответы, вызванные интерфероном, и активацией p53. Кроме того, контроль роста паразитов был связан с повышенной активацией иммуноглобулинов G и рецепторов Fc до заражения.
После этого анализа исследователи приступили к конкретному исследованию роли p53 в борьбе с малярией. Используя несколько подходов в лаборатории, они обнаружили, что повышенный уровень p53 ослабляет вызванное малярией воспаление в моноцитах человека и на мышиной модели малярии, обеспечивая доказательство того, что активация p53 способствует контролю малярийной лихорадки. Однако это исследование не доказывает, что p53 принимает непосредственное участие в контроле воспалительной реакции на малярию у людей.
"Было проведено обширное исследование p53 в контексте рака, но гораздо меньше известно о его роли в иммунном ответе на инфекции, особенно у людей," Кромптон говорит. "Возможно, низкая экспрессия p53 в крови может служить маркером для людей или групп населения с повышенным риском опасного воспаления при заражении малярией или другими патогенами. Или, возможно, увеличение количества путей p53, имеющих отношение к контролю воспаления, потенциально может снизить тяжесть поздней стадии малярии."
Кромптон отмечает, что также будет важно изучить, можно ли обобщить результаты на другие группы людей и другие инфекционные заболевания, а также потенциально на аутоиммунные заболевания. "Также будет интересно изучить взаимосвязь между модуляцией экспрессии p53, вызванной патогенами, особенно в контексте хронических или повторяющихся инфекций, и риском рака," он говорит.