Исследователи из Японии определили генетическую мутацию, которая вызывает тяжелое заболевание легких, называемое идиопатическим фиброзом легких (IPF), путем уничтожения клеток, выстилающих дыхательные пути легких. Исследование, которое будет опубликовано 10 октября в Журнале экспериментальной медицины (JEM), предполагает, что защита этих клеток путем ингибирования пути гибели клеток, называемого некроптозом, может быть новым терапевтическим подходом к лечению ИЛФ.
IPF – это прогрессирующее и часто смертельное заболевание легких, характеризующееся постепенным наращиванием рубцовой ткани в легких, вызывая у пациентов серьезные затруднения дыхания. "Экологические и генетические факторы, лежащие в основе IPF, в значительной степени неизвестны, и отсутствуют эффективные подходы для обращения вспять развития болезни," объясняет доктор. Кодзи Ясутомо из Высшей школы медицины Университета Токусима, Япония.
Доктор. Ясутомо и его коллеги определили двух братьев-японцев, которые скончались от IPF в возрасте тридцати с небольшим лет. Секвенирование ДНК братьев показало, что они несли мутацию, названную T622C, в обеих копиях гена SFTPA1. Этот ген кодирует белок, поверхностно-активный белок A1, который секретируется клетками, выстилающими альвеолы легких, крошечные воздушные мешочки, которые обеспечивают обмен кислорода и углекислого газа. Обычно это помогает предотвратить разрушение альвеол и защищает их от бактериальной инфекции. Мутации в гене SFTPA1 были обнаружены у других пациентов с ИЛФ, но неясно, как эти мутации могут вызывать заболевание.
Исследователи создали мышей, несущих мутацию T622C, и обнаружили, что у них тоже развился IPF. Как и у пациентов с ИЛФ, состояние животных смертельно ухудшилось из-за инфекции гриппа А. "Это убедительно свидетельствует о том, что мутация, которую мы идентифицировали в человеческом SFTPA1, была причиной IPF в этом семействе," Ясутомо говорит.
Ясутомо и его коллеги определили, что мутация T622C в STFPA1 блокирует высвобождение белка из альвеолярных клеток, вызывая гибель клеток в результате процесса, известного как некроптоз. Эта форма гибели клеток вызывает высокий уровень воспаления, которое может усилить образование рубцовой ткани в легких.
Исследователи обнаружили, что вместо того, чтобы секретироваться, мутантная форма SFTPA1 накапливается внутри альвеолярных клеток и активирует путь клеточного стресса, который повышает уровень белков, способствующих некроптозу. Блокирование этого пути стресса или иное снижение уровней этих белков, способствующих некроптозу, замедляет развитие IPF у мышей с мутантом SFTPA1 и позволяет им выжить при инфекции гриппа А.
"Наше исследование предполагает, что некроптоз является одним из важнейших инициаторов легочного фиброза и что сигнальный путь некроптоза может быть потенциальной мишенью для его лечения," Ясутомо говорит. "В настоящее время основное внимание при лечении IPF уделяется блокированию активации ферментов киназ в фиброзных областях легких. Напротив, ингибирование некроптоза в альвеолярных клетках подавляло бы более ранние события в прогрессировании IPF, что было бы более полезно для пациентов."