Процесс производства жирных кислот в организме регулируется ферментом FASN. В нормальных клетках это не очень активный процесс, за исключением иногда в печени и жировой ткани, поскольку большая часть жирных кислот, необходимых для поддержания клеток, поступает с пищей. Однако известно, что FASN сверхэкспрессируется при многих типах рака, таких как рак простаты, груди, щитовидной железы, колоректального рака, мочевого пузыря, легких и поджелудочной железы. Поэтому, хотя его связь с заболеванием все еще плохо изучена, ученые со всего мира изучают FASN как потенциальную мишень для лечения рака.
Теперь группа исследователей во главе с Мигелем Квинтела-Фандино, руководителем отдела клинических исследований рака груди Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO), обнаружила связь между FASN и раком и показала, что методы лечения, подавляющие FASN, очень эффективны. эффективен на ранних стадиях рака для предотвращения развития опухолей у мышей и клеточных культур, но не для лечения опухолей, если они уже появились. Результаты опубликованы в Nature Communications.
Один из основных выводов исследования заключается в том, что важность FASN для развития рака не связана с его способностью вырабатывать жирные кислоты. До сих пор считалось, что опухолевые клетки чрезмерно активируют FASN, чтобы генерировать энергию, строить свои клеточные мембраны и т. Д. "Однако в этой работе мы показываем, что рак продолжает захватывать эти жирные кислоты из циркулирующей крови," объясняет Квинтела, руководитель исследования. "Следовательно, функция FASN по синтезу жирных кислот не является необходимой для раковых клеток."
Рак действительно нуждается в FASN, чтобы помочь ему возникнуть. Исследователи обнаружили, что FASN важен для одного из ключевых процессов, известных как признаки рака, при трансформации нормальной клетки в раковую: роста, не зависящего от закрепления. То есть способность расти, не будучи прикрепленной к твердой поверхности, способность, которой нет у нормальной клетки. "Вместе с другими признаками, такими как способность вторгаться и сопротивление запрограммированной гибели клеток, ключевой особенностью, определяющей превращение клетки в злокачественную, является то, что она может расти автономно и отделяться от ткани, к которой она прикреплена," объясняет руководитель исследования Квинтела. "Как только они отделяются, нормальные клетки вступают в процесс, называемый аноикис, и умирают, в то время как опухолевые клетки могут продолжать расти."
Без ФАСН нет опухоли
Работая с моделью трансгенных мышей, у которых развивается агрессивный тип рака груди, команда обнаружила, что при устранении FASN опухоли не появлялись. Quintela объясняет, почему: "Независимый от закрепления рост увеличивает количество свободных радикалов, производимых митохондриями, и после достижения определенного уровня они задушат раковые клетки, и они умрут. Как клетки избегают этого? Используя FASN, поскольку FASN регулирует процесс, называемый восстановительным карбоксилированием, который устраняет этот избыток свободных радикалов. Поэтому, когда мы заблокировали FASN в нашем исследовании, свободные радикалы накапливались неконтролируемым образом, что предотвращало рост опухолей."
Команда подтвердила эти результаты на культурах нормальных клеток мыши, в которых они сверхэкспрессировали известные онкогены, такие как KRAS (участвующие в раке легких) или PyMT и HER2 (участвующие в раке груди), чтобы индуцировать трансформацию нормальных клеток в злокачественные. Устраняя экспрессию FASN, нормальные клетки не превращались в раковые, даже если онкогены были сверхэкспрессированы.
Исследователи по всему миру изучают потенциал FASN для лечения определенных типов рака. Однако результаты команды CNIO показывают, что его эффективность является профилактической, а не терапевтической. "В нашей мышиной модели, которая развивает высокопенетрантную форму рака груди, в областях, где присутствовал FASN, развился рак, тогда как опухоли не развивались в областях, где мы блокировали FASN, и выживаемость увеличилась на 68%," говорит Квинтела. "Но когда мы попытались подавить FASN в уже установленных опухолях, был небольшой временный эффект, который практически не повлиял на прогрессирование опухоли."
На следующих этапах исследования команда попытается изучить влияние этих результатов на метастазирование и реакцию иммунной системы на опухоли. В будущем потенциал этих результатов для применения в группах риска также может быть проанализирован.