Устойчивость к терапии – серьезная проблема в области борьбы с раком. Даже когда лечение изначально работает, опухоли часто находят способы обойти терапию. Используя человеческие клеточные линии HER2-положительного подтипа рака молочной железы, исследователи из Медицинской школы UNC и Комплексного онкологического центра UNC Lineberger подробно описали удивительные способы проявления резистентности и способы ее преодоления до того, как это произойдет.
Открытие, опубликованное сегодня в журнале Cell Reports, предоставляет экспериментальные доказательства потенциальной разработки новой комбинированной терапии для HER2-положительного рака молочной железы. Комбинация включает одобренный FDA препарат лапатиниб и новый экспериментальный препарат, называемый ингибитором бромодомена BET, который работает, нарушая экспрессию определенных генов.
В этом исследовании, проведенном в сотрудничестве с 20 исследователями из Университета Северной Каролины, впервые было показано, что ингибитор бромодомена BET предотвращает возникновение устойчивости к таким лекарствам, как лапатиниб, в клетках рака молочной железы.
"Это исследование проводилось на клеточных линиях HER2-положительного рака груди человека, а не на пациентах; но результаты очень поразительны," сказал Гэри Джонсон, доктор философии, заслуженный профессор Кенана и заведующий кафедрой фармакологии, член Универсального онкологического центра UNC Lineberger и старший автор статьи. "Комбинированные методы лечения в настоящее время тестируются на различных моделях рака груди у мышей. Наша цель – создать новый вид терапии, который может помочь онкологам сделать ответ на лечение более длительным и длительным для пациентов с раком груди."
На HER2-положительный подтип приходится от 15 до 20 процентов всех диагнозов рака груди. Только около одной трети этих пациентов хорошо поддаются стандартной терапии. Но даже пациенты, которые сначала реагируют, в конечном итоге развивают сопротивление. Это универсальная проблема лекарств, нацеленных на определенные белки, называемые киназами, которые вызывают рост опухоли. Киназы необходимы для клеточной активности, такой как движение, деление и передача сигналов другим белкам, чтобы способствовать выживанию и росту клеток. В этом подтипе рака молочной железы HER2 является основной киназой, участвующей в росте этих опухолей. Когда он блокируется лекарством, таким как лапатиниб, у раковых клеток есть способы обойти препятствие, используя другие киназы.
Тим Стулмиллер, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Джонсона и первый автор статьи, провел эксперименты с использованием метода определения активности киназы в глобальном масштабе в группе заданных клеток – технологии, которую лаборатория Джонсона ранее разработала.
Стулмиллер смог увидеть, что происходит с HER2-положительными раковыми клетками человека при лечении лапатинибом, ингибитором HER2. Как и ожидалось, каждая клеточная линия выработала устойчивость к препарату. Но, что удивительно, каждая клеточная линия сопротивлялась по-разному. Не только одна или две киназы активированы, чтобы победить лапатиниб. Многие киназы откликнулись. И это были разные киназы от клеточной линии к клеточной линии. Но они сделали то же самое: они добились того, чтобы раковые клетки выжили и выросли.
"Это было прекрасно," Стулмиллер сказал. "Мы обнаружили это массивное повышение регуляции многих различных киназ, которые могут либо реактивировать основной путь передачи сигналов HER2, либо полностью его обходить. Фактически, мы обнаружили, что почти 20 процентов всего профиля экспрессии генов в клетке не регулировались, когда мы обрабатывали клетки лапатинибом."
Нарушение регуляции генов приводит к аномальному количеству белков. Эти белки – киназы – повышают устойчивость к противораковым препаратам. Это исследование убедительно свидетельствует о том, что существует множество различных способов, которыми HER2-положительные раковые клетки могут компенсировать начальную блокировку белка HER2. Таким образом, нацелить на все эти специфические киназы будет чрезвычайно сложно.
"Из-за опасений по поводу токсичности вы не могли подавить все эти киназы, которые потенциально помогают раковым клеткам компенсировать действие ингибитора HER2," Стулмиллер сказал. "Чем больше лекарств вы попытаетесь использовать, тем токсичнее будет для пациентов и тем меньшую дозу люди смогут перенести.
"Так что это одно сообщение домой," он сказал. "Но главный посыл заключается в том, что мы использовали другой вид препарата, чтобы заблокировать всю эту массивную реакцию киназы, прежде чем она когда-либо случилась."
Для этого команда Джонсона использовала ингибитор бромодомена BET. Это часть нового класса лекарств, нацеленных на белки, участвующие в транскрипции генов – когда определенные части ДНК копируются в РНК; это первый шаг в создании ферментов, таких как киназы.
Команда Джонсона протестировала несколько ингибиторов бромодомена BET, в том числе один, который в настоящее время проходит клинические испытания, для лечения рака крови и определенного типа лейкемии. В ходе экспериментов команда Джонсона обнаружила, что ингибиторы бромодомена BET нацелены на транскрипцию генов большинства киназ, ответственных за устойчивость. Комбинируя лапатиниб с ингибитором бромодомена BET, Стулмиллер обнаружил, что киназа HER2 была заблокирована, как и планировалось. Кроме того, никогда не происходила массивная активация киназы, которая обычно следовала за ингибированием HER2. Второй препарат подавлял киназный ответ.
"Мы заблокировали это, прежде чем это могло произойти," Стулмиллер сказал. "Во всех пяти тестируемых нами клеточных линиях не осталось раковых клеток, потому что комбинированная терапия блокировала их рост. По сути, мы сделали лапатиниб долговечным." В результате раковые клетки были уничтожены.
Лаборатория Джонсона и их сотрудники из UNC в настоящее время работают над воспроизведением своих результатов на животных моделях HER2-положительного рака груди. Они думают, что эти виды комбинированной терапии будут необходимы для предотвращения резистентности в клинике. Они также изучают влияние ингибиторов бромодомена BET на другие подтипы рака груди, такие как тройной отрицательный рак груди, другой подтип, который трудно лечить.