Хроническая боль – один из самых распространенных, инвалидизирующих и дорогостоящих кризисов общественного здравоохранения в Соединенных Штатах. От него страдают более 100 миллионов американцев, а ежегодные затраты оцениваются в 635 миллиардов долларов, говорится в отчете Американского общества боли за 2014 год.
Несмотря на огромное социальное влияние хронической боли, существующие варианты лечения ограничиваются нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), опиоидами, противосудорожными средствами и антидепрессантами, которые облегчают боль только примерно половине пациентов. Проблема усугубляется тем, что передозировки рецептурных опиоидов с 1999 года выросли в четыре раза. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, только в 2014 году произошло более 45000 смертей, связанных с обезболивающими.
Теперь исследователи из Медицинского колледжа Университета Дрекселя стремятся определить новые молекулярные механизмы, участвующие в возникновении боли. Их последнее исследование, опубликованное в этом месяце в журнале Epigenetics & Хроматин, показывает, как один белок, действующий как главный контроллер, может регулировать экспрессию большого количества генов, которые модулируют боль.
"Есть надежда, что понимание этого пути приведет к идентификации генов, на которые мы можем воздействовать с помощью лекарств в качестве не вызывающих привыкания вариантов лечения хронической боли," сказала Мелисса Маннерс, доктор философии, ведущий автор исследования под руководством главного исследователя Сины Аджит, доктора философии, доцента Медицинского колледжа.
В своих усилиях по выявлению новых мишеней для лекарств исследовательская группа изучала, как экспрессия генов может регулироваться факторами, отличными от генетики. Область эпигенетики привлекает все больше внимания, поскольку исследователи понимают, что одна только генетика не может объяснить все механизмы болезни.
Одним из белков, играющих критическую роль в обеспечении эпигенетических изменений, является метил-CpG-связывающий белок 2 (MeCP2). MeCP2 может регулировать экспрессию большого количества генов путем связывания с ДНК. Мутации в этом ДНК-связывающем белке вызывают синдром Ретта, расстройство аутистического спектра, которое преимущественно поражает девочек.
Пациенты с Rett имеют ряд серьезных нарушений, которые могут препятствовать способности ребенка говорить, ходить, есть и дышать. Однако загадочным эффектом этой генетической мутации является более высокий порог боли у пациента, что позволяет предположить, что функциональный белок MeCP2 играет роль в контроле восприятия боли.
Исследователи предположили, что повреждение нерва может вызвать различия в паттерне связывания MeCP2, что, в свою очередь, может привести к изменениям в экспрессии большого количества нижестоящих генов, которые в конечном итоге могут вызвать боль.
Аджит и ее команда провели исследование на ганглиях задних корешков (DRG), кластере тел нервных клеток у корня спинномозгового нерва.
Исследователи обнаружили, что уровни MeCP2 повышаются после повреждения нерва.
"Но мы не знали, какие гены регулируются этим белком, и хотели применить подход, который ранее не исследовался," Аджит сказал. "Это было технически сложное исследование из-за небольшого размера DRG."
Чтобы изучить гены, регулируемые MeCP2 в состоянии хронической невропатической боли, исследовательская группа провела глобальное исследование с целью выявления паттерна связывания ДНК в DRG. Они хотели идентифицировать последовательности ДНК в геноме мыши, специфически связанные с белком MeCP2, и изменения в областях, связанных с MeCP2, после повреждения нерва.
После повреждения нерва характер связывания MeCP2 больше сдвинулся в сторону участков ДНК, которые кодируют белки, и небольшие небелковые кодирующие регуляторные молекулы РНК.
Эти результаты в сочетании с результатами предыдущих исследований группы показывают, что MeCP2 широко связывается с хроматином и, следовательно, может влиять на экспрессию многочисленных генов-мишеней в периферической нервной системе. Открытие обеспечивает молекулярную основу для лучшего понимания того, как MeCP2 может одновременно регулировать несколько генов, участвующих в болевом пути.
"Трудно изменить функцию MecP2 с помощью лекарственного средства из-за его широкой экспрессии и роли," Аджит сказал. "Теперь, когда у нас есть молекулярная основа для связи MeCP2 с нейропатической болью, вызванной повреждением нерва, мы планируем продолжить изучение мишеней MeCP2 и понять, как они регулируют боль."