Ученые из Диабетического центра Джослина определили биологические механизмы, с помощью которых глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), гормон кишечника, защищает от заболевания почек, а также механизмы, которые ингибируют его действие при диабете. Результаты, опубликованные сегодня в Интернете на сайте Diabetes, могут привести к разработке новых терапевтических агентов, которые используют действие GLP-1 для предотвращения вредного воздействия гипергликемии на эндотелиальные клетки почек.
Почечные осложнения, также известные как диабетическая нефропатия, являются одним из наиболее опасных для жизни осложнений диабета, которые со временем часто приводят к терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Около полутора миллионов человек в США ?? 44 процента из них – диабетики – страдают хронической почечной недостаточностью, требующей диализа или трансплантации почки. В результате изучение связи диабета с почечной дисфункцией является основным направлением исследований диабета. "Мы очень заинтересованы в разработке новых методов лечения диабетической болезни почек," говорит Джордж Кинг, M.D., ведущий автор исследования и главный научный сотрудник, руководитель лаборатории диабетических осложнений Дайанн Наннелли Хоппс и профессор медицины Гарвардской медицинской школы.
GLP-1 – это инкретиновый гормон, который вырабатывается кишечником в ответ на пищу. GLP-1 увеличивает секрецию инсулина из поджелудочной железы, замедляет всасывание глюкозы из кишечника и снижает действие глюкагона. все это снижает уровень глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 снижает аппетит. Препарат эксендин-4 (продаваемый как эксенатид), который имитирует эффекты GLP-1, используется для снижения уровня глюкозы в крови при диабете 2 типа.
Недавние исследования показали, что GLP-1 улучшает функцию почечных эндотелиальных клеток (которые регулируют свертывание крови, иммунный ответ и активность кровеносных сосудов, среди других важных функций и нарушаются из-за резистентности к инсулину) и может предотвратить некоторые почечные патологии у диабетических грызунов. Рецепторы GLP-1 (GLP-1R), которых много в кишечнике, также обнаруживаются в эндотелии и почках.
В исследовании Joslin изучались эффекты GLP-1 у мышей, не страдающих диабетом, и мышей с диабетом "чрезмерное выражение" фермента PKCβ (протеинкиназа C-бета), который вырабатывается в избытке при высоком уровне глюкозы в крови. Избыток PKCβ может привести к осложнениям диабета, включая заболевание почек. PKC усиливает действие ангиотензина II (Ang II), пептидного гормона, который влияет на почечную фильтрацию и кровоток, а также регулирует кровяное давление, что увеличивает воспаление и ускоряет прогрессирование поражения почек.
В исследовании изучались взаимодействия GLP-1, PKC-beta и ANG II, которые влияют на защитное действие GLP-1 в эндотелиальных клетках почек. "Мы давно интересовались диабетической болезнью почек, особенно ролью PKCβ и Ang II в развитии поражения почек," говорит доктор. король. "Мы были заинтересованы в изучении того, как GLP-1 может защищать от воздействия гипергликемии на функцию почек."
Исследователи Josin сделали два основных вывода: они определили механизмы, с помощью которых GLP-1 может индуцировать защитное действие на гломерулярные (почечные) эндотелиальные клетки, ингибируя сигнальный путь Ang II и его провоспалительный эффект; и продемонстрировали двойной сигнальный механизм, с помощью которого гипергликемия через активацию PKC может усиливать действие Ang II и ингибировать защитные эффекты GLP-1 за счет снижения экспрессии рецепторов GLP-1 в эндотелиальных клетках клубочков. "Мы знаем, что люди с диабетом более чувствительны к Ang II; наши данные подсказывают одну причину, почему," говорит доктор. король.
Результаты предполагают, что могут быть разработаны эффективные терапевтические агенты для усиления воздействия GLP-1R на эндотелий, что может предотвратить дисфункцию эндотелия клубочков и замедлить прогрессирование диабетической нефропатии. "Теперь мы знаем, что повышенный уровень PKC снижает уровень GLP-1R, что снижает чувствительность почки к лечению препаратами на основе GLP-1. Возможные новые методы лечения могут сочетать ингибиторы PKCβ с более высокими дозами агонистов GLP-1. GLP-1 является одним из потенциальных фармацевтических препаратов, способных снизить уровень глюкозы и минимизировать токсические эффекты Ang II, чтобы снизить риск заболеваний почек," говорит доктор. король.