Хорошо известно, что у людей с муковисцидозом (CF) есть две дефектные копии гена CFTR, но продолжаются дебаты по вопросу о том, вызваны ли определенные симптомы заболевания дыхательных путей мутацией или генетический дефект предшествует, но не непосредственно приводят к наихудшим симптомам, с которыми сталкиваются пациенты.
Карла Рибейро, доктор философии, доцент медицины, и ее коллеги из UNC Marsico Lung Institute / Исследовательского центра кистозного фиброза попадают в последний лагерь. В статье этой группы, опубликованной в American Journal of Critical Care Medicine, предлагаются новые цели для терапии и дополнительно подтверждается, что воспаление является приобретенным ответом, не связанным с генетической мутацией CFTR.
"Изучая альвеолярные макрофаги, которые обеспечивают нашим дыхательным путям важную защиту от патогенов, мы можем более полно понять более широкую картину симптомов МВ и продолжить продвижение к целевому лечению пациентов," Рибейро сказал.
Альвеолярные макрофаги являются первой линией защиты организма, и у здоровых людей эти клетки работают, чтобы вымывать вдыхаемые патогены из дыхательных путей. Но поскольку у пациентов с МВ обезвоживание дыхательных путей приводит к обструкции слизистой оболочки и стойкой бактериальной инфекции, повышенная реакция макрофагов на такие патогены вызывает "эффект снежного кома," приводит к гипервоспалению, чрезмерному выделению слизи и хронической инфекции.
Рибейро и его коллеги Боб Лубамба, доктор философии, исследователь Лиза Джонс, Ванда О’Нил, доктор философии, и Ричард Баучер, доктор медицины, показали, что альвеолярные макрофаги при МВ являются ключевыми участниками воспаления дыхательных путей при МВ и что избыток белка под названием XBP -1 в этих клетках опосредует их воспалительный эффект. Рибейро сказала, что в последние несколько лет она сосредоточила большую часть своей работы на попытке понять роль этого белка в заболевании дыхательных путей при МВ.
Для проведения исследования они собрали альвеолярные макрофаги из легких и здоровых легких человека и показали, что альвеолярные макрофаги при CF демонстрируют повышенную базальную воспалительную реакцию по сравнению со здоровыми макрофагами. При стимуляции факторами, присутствующими в дыхательных путях при МВ, оба набора макрофагов отвечали, но воспалительная реакция макрофагов при МВ была более выраженной. И в обоих наборах клеток воспалительный ответ был связан с активацией XBP-1, но активация была выше в макрофагах CF.
Затем они сверхэкспрессировали активированный белок XBP-1 в нормальных макрофагах и воспроизвели гипервоспалительный фенотип, обнаруженный в макрофагах МВ. Напротив, снижение уровня XBP-1 притупляет воспалительную реакцию. Эти результаты привели исследователей к предположению, что путь XBP-1 участвует в гипервоспалительной реакции альвеолярных макрофагов МВ. Поскольку ингибирование функции CFTR не вызывало CF-подобного ответа в макрофагах, собранных из здоровых легких, исследование показало, что этот конкретный иммунный ответ не был напрямую связан с мутацией CFTR, а был вместо этого приобретен.
"Наша работа показала, что альвеолярные макрофаги играют ключевую роль в патогенезе воспаления дыхательных путей при МВ," Рибейро сказал. "И что активация XBP-1 опосредует секрецию воспалительных факторов альвеолярными макрофагами. Все это помогает сделать более убедительные аргументы в пользу того, что этот путь может быть важной мишенью для терапии."
Рибейро добавил, что эта работа может иметь значение не только при МВ, но и при заболеваниях дыхательных путей, включая ХОБЛ и астму.
В редакционной статье, опубликованной вместе со статьей, прогнозировалось потенциальное терапевтическое воздействие:
"Вмешательства, направленные на XBP-1 или другие молекулы, связанные с поддержанием провоспалительного фенотипа в легких при МВ, в сочетании с антимикробными препаратами и модуляторами МВТР, могут обеспечить лучшее разрешение инфекции и воспаления."