Нарушения сердечного ритма – аритмии – убийцы. Они наносят удар без предупреждения, вызывая внезапную сердечную смерть, что составляет около 10 процентов всех смертей в Соединенных Штатах.
Исследователи Вандербильта открыли новый молекулярный механизм, связанный с аритмией. Их выводы, опубликованные в The Journal of Clinical Investigation, могут привести к новым методам лечения аритмии.
"Нынешние антиаритмические препараты не продлевают жизнь," сказал Björn Knollmann, M.D., Ph.D., доцент медицины и фармакологии и старший автор настоящего отчета. "Существует большая потребность в новых подходах к антиаритмической терапии."
В своем стремлении понять, как возникают нерегулярные сердечные ритмы – как способ найти новые молекулярные мишени для лечения – Ноллманн и его коллеги сосредоточили внимание на роли кальция в клетках сердечной мышцы.
Кальций играет центральную роль в сократительном цикле. После того, как он высвобождается из мест хранения в клетках сердечной мышцы, он взаимодействует с белками, называемыми тропонинами, частью сократительного аппарата миофиламентов клетки. Взаимодействие кальция с тропонинами регулирует активацию и сокращение миофиламентов.
Мутации в генах тропонинов были связаны с наследственными формами гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), которая несет в себе высокий риск внезапной сердечной смерти. ГКМП, пожалуй, наиболее известна как причина внезапной сердечной смерти у молодых спортсменов, но может поражать людей любого возраста.
В предыдущих исследованиях команда Кноллманна продемонстрировала, что мутации тропонина, связанные с HCM, увеличивают чувствительность тропонинов к кальцию – они легче связывают кальций, что легче активирует миофиламенты и приводит к более сильным сокращениям.
Повышенная чувствительность миофиламентов к кальцию также была обнаружена при приобретенных сердечных заболеваниях, таких как сердечная недостаточность, которые имеют высокую частоту внезапной сердечной смерти, сказал Кноллманн. Он и его коллеги предположили, что повышенная чувствительность миофиламентов к кальцию способствует восприимчивости к аритмии.
Исследователи изучили сердечные ритмы мышей, экспрессирующих различные мутанты тропонина, вызывающие ГКМП, и показали, что у мышей развивается желудочковая тахикардия (особая аритмия). Риск этой аритмии напрямую связан со степенью сенсибилизации к кальцию, вызванной мутацией тропонина: чем выше чувствительность к кальцию, тем выше риск аритмии.
Затем исследователи проверили, может ли кальций-сенсибилизирующий препарат, введенный в сердце мыши, вызывать аритмию. Это сделал.
"Мы можем сделать нормальное сердце склонным к аритмиям, просто изменив чувствительность миофиламентов к кальцию," Knollmann сказал.
Препараты, повышающие чувствительность к кальцию, клинически используются в Европе и Японии для лечения сердечной недостаточности (поскольку они увеличивают силу сокращения), но они не были одобрены для использования в США. Текущие исследования показывают, что эти агенты увеличивают риск аритмий.
В дополнение к демонстрации того, что кальций-сенсибилизирующий препарат может вызывать аритмию, Knollmann и его коллеги показали, что агент, снижающий чувствительность миофиламентов, делает их менее чувствительными "готовый" связывать кальций – предотвращает аритмию. Лекарство, которое они использовали, ограничено тестированием in vitro, но исследования подтверждают концепцию десенсибилизации кальцием как способ предотвращения или блокирования аритмий.
"Следующим шагом будет поиск агентов, обладающих десенсибилизирующим действием, и затем их терапевтическое испытание, сначала на наших моделях мышей, а затем, возможно, на пациентах," Knollmann сказал.
"Мы рады этим исследованиям, потому что считаем, что мы определили новый механизм, который делает сердце восприимчивым к аритмиям, и новую терапевтическую мишень для семейной гипертрофической кардиомиопатии и других синдромов аритмии."
Первый автор настоящего отчета, Франц Бауденбахер, Ph.D., доцент кафедры биомедицинской инженерии и физики, сыграл ключевую роль в изучении электрических изменений, вызывающих аритмии. Используя оптическую визуализацию, он и его коллеги из Института интегративных биосистем, исследований и образования им. Вандербильта (VIIBRE) измерили, как электрическое возбуждение распространяется через сердца, экспрессирующие мутанты тропонина или обработанные агентами, повышающими чувствительность к кальцию. Эти эксперименты определили электрическую основу аритмий.
Источник: Университет Вандербильта