Стволовые клетки кишечника омолаживаются ежедневно, поэтому кишечник будет оставаться здоровым и нормально функционировать, но новое исследование в Cell Reports показывает, что они также стареют вместе с людьми и теряют свою способность к регенерации.
Опубликовав свои данные в Интернете 14 марта, исследователи предполагают, что реактивация передачи сигналов ключевой молекулы, потерянной в стареющих стволовых клетках кишечника, может восстановить здоровую функцию кишечника у пожилых людей. Исследование проводилось на мышах и кишечных органоидах человека учеными из Медицинского центра детской больницы Цинциннати и Института молекулярной медицины, стволовых клеток и старения при Ульмском университете в Германии.
Исследователи говорят, что их исследование впервые указывает на то, что кишечные стволовые клетки, которые позволяют различным типам кишечных клеток обновляться, стареют так же, как люди. Это также первое, что предоставило четкие доказательства того, что снижение передачи сигналов в кишечных стволовых клетках (ISC) белком Wnt, который важен для пролиферации и обновления клеток, стимулирует процесс старения и потерю способности ISC омолаживать ткани кишечника.
"Ухудшение передачи сигналов Wnt в стареющих стволовых клетках кишечника может помочь объяснить дисбаланс в пище и всасывании питательных веществ у пожилых людей, но наша статья также показывает, что биология позволяет нам обратить этот процесс вспять, восстанавливая передачу сигналов Wnt," сказал Хартмут Гейгер, доктор философии, старший исследователь исследования. "На основе этого открытия все еще необходимо будет разработать фармакологические вмешательства, но теперь мы знаем, с чего начать."
Гейгер – член Отделения экспериментальной гематологии и биологии рака Детского центра Цинциннати.
Старый vs. Молодой
В тестах, которые сравнивали кишечник молодых мышей (от 2 до 3 месяцев) с кишечником старых мышей (возрастом около 2 лет), исследователи заметили значительные различия в структурной архитектуре кишечника.
В кишечнике старых мышей было уменьшено количество крипт (слизистых желез), а структуры были длиннее и шире, чем у более молодых животных. В более старшем кишечнике также были более длинные ворсинки (абсорбирующие ткани) и повышенное количество клеток. Но исследователи также заметили, что в кишечнике старых мышей было меньше активно делящихся клеток.
Затем авторы исследования искали различные характеристики ISC кишечника молодых и старых мышей. Хотя они не наблюдали различий в количестве ISC, они наблюдали снижение присутствия молекулярных маркеров, которые обозначают функцию ISC. Это привело их к выводу, что функция ISC снижается в более старом кишечнике.
Поиск Wnt
Чтобы идентифицировать генетически обусловленные молекулярные процессы, которые вызывают старение и снижение функции ISC (а также в клетках Панета и бокаловидных клетках, которые они образуют), исследователи подвергли ISC анализу секвенирования РНК. Эти тесты показали значительное снижение экспрессии генов в старых клетках, включая подавление молекулярных путей с участием генов PPAR, SMAD и Wnt.
Поскольку Wnt играет особенно важную роль в регулировании ISC, исследователи сосредоточили свое внимание на этом пути. На молодых и старых мышах они проверили наличие и силу сигнального пути Wnt в клетках мезенхимы, которая формирует соединительную и скелетную ткани. Недавно в других исследованиях мезенхима была идентифицирована как обеспечивающая благоприятную среду для образования ISC.
Авторы также протестировали передачу сигналов Wnt в различных клетках кишечника молодых и старых мышей, в частности бокаловидных клетках и клетках Панета, которые секретируют белки и антимикробные пептиды, которые важны для поддержания здоровья кишечника. В обоих случаях они наблюдали снижение Wnt в тканях кишечника у более старых животных.
При тестировании лабораторных органоидов кишечника человека и мыши исследователи также наблюдали снижение передачи сигналов Wnt в более старом кишечнике наряду с измененными структурами кишечника и признаками снижения функции.
Молекулярное восстановление
Исследователи завершили свое исследование, протестировав восстановление передачи сигналов Wnt в кишечнике путем добавления Wnt3a (индуктора передачи сигналов Wnt) в моделях органоидов старых мышей и людей, которые были созданы с донорскими человеческими клетками. Это омолодило регенеративный потенциал ISC в системах моделирования мышей и человека. Это также стимулировало образование клеток Панета и бокаловидных клеток и привело к увеличению количества кишечных крипт и других критических структур.
Ученые следят за текущим исследованием, пытаясь определить, в какой степени терапевтическое вмешательство по омоложению ISC может быть полезным для людей.