Исследование, проведенное исследователями онкологического центра Вандербильта-Инграма (VICC), выявило паттерн экспрессии генов, который может объяснить, почему химиотерапия перед операцией неэффективен против некоторых опухолей, и предлагает новые варианты терапии для пациентов с определенными подтипами рака груди.
Исследование ведущего автора Джастина Балко, Pharm.D., Ph.D., был опубликован в Интернете 10 июня 2012 г. в журнале Nature Medicine перед публикацией в печати. Балко – научный сотрудник лаборатории Карлоса Л. Артеага, М.D., заместитель директора по клиническим исследованиям и директор программы рака молочной железы в VICC, который руководил исследованием.
Около 30 процентов пациентов с раком груди имеют полный патологический ответ, когда химиотерапия используется для уменьшения опухолей перед операцией. Тем не менее, у многих пациентов после завершения неоадъювантной химиотерапии (NAC) сохраняется остаточный рак груди. Эти пациенты имеют более высокий риск рецидива рака и смерти.
Исследователи подозревали, что профилирование опухолей после неоадъювантной химиотерапии позволит выявить гены, связанные с устойчивостью к этой форме лечения. Они изучили паттерны экспрессии генов в 49 опухолях груди, полученных во время операции после четырех месяцев применения NAC.
Они определили и проанализировали определенные группы генов, связанных с высокозлокачественными, устойчивыми к химиотерапии опухолями, пометив свои 244 уникальных гена сигнатурой CLUSTER, и объединили эту панель с ранее идентифицированными сигнатурами генов для поиска отличительных моделей поведения.
Исследователи обнаружили, что низкие концентрации протеинфосфатазы 4 с двойной специфичностью (DUSP4) сильно коррелируют с более быстрым ростом опухолевых клеток после неоадъювантной химиотерапии. Низкий уровень DUSP4 также коррелировал с типом рака молочной железы, известным как базальный рак молочной железы (BLBC). Метилирование промотора DUSP4 и паттерны экспрессии генов активации пути Ras-ERK также были выше в BLBC по сравнению с другими подтипами рака молочной железы.
Когда присутствовал DUSP4, химиотерапия была эффективной против раковых клеток, тогда как после экспериментального удаления DUSP4 ответ на химиотерапию был намного ниже.
"Эти данные предполагают, что клетки с низкой экспрессией DUSP4 обогащаются во время NAC и что низкая экспрессия DUSP4 в остаточных резецированных опухолях молочной железы является потенциальным биомаркером лекарственной устойчивости и высокой вероятностью рецидива опухоли," сказал Балко.
Группа также предположила, что DUSP4 может быть потенциальным биомаркером ответа на препараты, ингибирующие киназу MEK. Используя опухоли с дефицитом DUSP4, выявленные у мышей, они сравнили лечение химиотерапевтическим препаратом доцетакселом с ингибитором MEK селуметинибом и без него. Это исследование показало, что комбинация была намного более эффективной, чем один доцетаксел, в устранении опухолей мышей.
"Эти данные подтверждают исследовательские клинические испытания комбинации химиотерапии и ингибиторов MEK у пациентов с DUSP-дефицитным базальным раком молочной железы," сказал Балко.