Исследователи определили ряд генетических вариантов, которые влияют на тяжесть болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, но, что удивительно, ни один из этих вариантов, по-видимому, не связан с индивидуальным риском развития этого состояния в первую очередь.
Болезнь Крона – одно из ряда хронических «сложных» заболеваний, для которых не существует единственного гена, вызывающего заболевание. Фактически, на сегодняшний день идентифицировано около 170 распространенных генетических вариантов, каждый из которых увеличивает риск индивидуального развития болезни. Принято считать, что существует «переломный момент»: если у кого-то достаточно этих генов, у него с большой вероятностью разовьется болезнь – и чем больше вариантов они несут, тем тяжелее будет болезнь.
Однако в исследовании, опубликованном сегодня в Nature Genetics, группа исследователей под руководством Кембриджского университета показала, что это не так: генетические варианты, которые влияют на прогрессирование или прогноз заболевания, действуют независимо от тех, которые увеличивают вероятность развития болезни в первую очередь.
"Генетические исследования оказались очень успешными в выявлении генетических факторов риска болезни Крона, но практически ничего не сказали нам о том, почему один человек заболеет только легкой формой, в то время как другому может потребоваться операция для лечения его состояния," говорит доктор Джеймс Ли из медицинского факультета Кембриджа. "Однако мы знаем, что члены семьи, у которых есть болезнь, часто склонны видеть, что она прогрессирует аналогичным образом. Это подсказало нам, что генетика, вероятно, будет участвовать в прогнозе."
Исследователи изучили геномы – весь генетический состав – более 2700 человек, которые были отобраны, потому что они либо пережили особенно легкую, либо особенно агрессивную болезнь Крона. Сравнивая ДНК этих пациентов, исследователи обнаружили четыре генетических варианта, которые повлияли на тяжесть состояния пациента. Поразительно, но ни один из этих генов не влияет на риск развития болезни.
Затем команда изучила все известные варианты генетического риска болезни Крона и обнаружила, что ни один из них не влияет на тяжесть заболевания.
"Это показывает нам, что генетическая архитектура исхода болезни сильно отличается от структуры риска заболевания," добавляет профессор Кен Смит, заведующий кафедрой медицины. "Другими словами, биологические пути, приводящие к прогрессированию заболевания, могут сильно отличаться от тех, которые инициируют само заболевание. Это было довольно неожиданно. Прошлая работа была сосредоточена на обнаружении генов, лежащих в основе инициации заболевания, и наша работа предполагает, что они могут потерять актуальность к тому времени, когда пациент обратится к врачу. Возможно, нам придется подумать о том, чтобы направить новые методы лечения совершенно разными путями, чтобы вылечить устоявшееся заболевание"
Один из генетических вариантов, обнаруженных командой, был в гене под названием FOXO3. Этот ген участвует в модуляции высвобождения цитокина TNFα – цитокины – это белки, которые высвобождаются в кровь иммунными клетками в ответ на инфекцию или, в случае таких состояний, как болезнь Крона, в организм, ошибочно атакующий себя. Этот путь FOXO3-TNFα также влияет на тяжесть ревматоидного артрита, другого аутовоспалительного заболевания.
Другой вариант был близок к гену IGFBP1, который, как известно, играет роль в иммунной системе. Эта генетическая область также ранее была связана с ревматоидным артритом в исследовании, посвященном присутствию определенного антитела у пациентов – присутствие этого антитела связано с более тяжелым заболеванием.
Третий генетический вариант находился в области MHC, которая отвечает за определение того, как наши иммунные клетки реагируют на вторжение организмов. Эта область была вовлечена в ряд аутоиммунных заболеваний, включая болезнь Крона, но генетический вариант, который изменяет риск болезни Крона, отличается от того, который влияет на прогноз. Было показано, что вариант, идентифицированный командой и связанный с более легким течением болезни Крона, влияет на несколько генов в этой области и приводит к состоянию, которое, как известно, вызывает более слабые иммунные ответы.
Последний вариант произошел в гене XACT, о котором известно очень мало; однако у взрослых этот ген, по-видимому, в основном активен в клетках кишечника – органа, пораженного болезнью Крона.
"Это открытие показало нам новый взгляд на болезнь и открывает новые возможности лечения, которые могут существенно облегчить бремя болезни Крона," говорит доктор Ли. "Более того, у нас есть доказательства того, что некоторые из этих генов прогноза будут использоваться совместно с другими заболеваниями, и поэтому этот подход может быть использован для улучшения лечения при ряде состояний."
Исследование было одобрено Crohn’s и Colitis UK, которые помогли профинансировать исследование. "Это захватывающий прорыв, дающий новую надежду людям, которые каждый день страдают от болезни Крона и колита," говорит доктор Венди Эдвардс, менеджер по исследованиям в Crohn’s and Colitis UK. "Исследование проливает новый свет на то, почему некоторые люди с воспалительным заболеванием кишечника испытывают более серьезные симптомы, чем другие, что до сих пор было мало изучено."
Помимо последствий для болезни Крона и других заболеваний, подход, принятый исследователями, предполагает, что есть смысл в пересмотре предыдущих генетических исследований. Около трети геномов пациентов с болезнью Крона, проанализированных в этом исследовании, были собраны для предыдущего исследования в 2007 году. Разделив пациентов на группы по степени тяжести заболевания, исследователи смогли задать новые вопросы – и получить новую информацию – на основе старых данных.