По мнению исследователей из Медицинской школы Стэнфордского университета, генетическая мутация, вызванная ультрафиолетом, вероятно, является движущей силой миллионов случаев рака кожи человека.
Мутация происходит в гене под названием KNSTRN, который помогает клеткам равномерно делить свою ДНК во время деления клеток.
Гены, которые вызывают рак при мутации, известны как онкогены. Хотя KNSTRN ранее не рассматривался как причина рака человека, исследования показывают, что он может быть одним из наиболее часто мутирующих онкогенов в мире.
"Этот ранее неизвестный онкоген активируется солнечным светом и вызывает развитие плоскоклеточного рака кожи," сказал Пол Хавари, доктор медицины, доктор философии, Карл Дж. Герцог, профессор дерматологии медицинского факультета и заведующий кафедрой дерматологии. "Наши исследования показывают, что рак кожи возникает иначе, чем другие виды рака, и что одна мутация может вызвать геномную катастрофу."
Плоскоклеточный рак кожи – второй по распространенности рак у людей. Ежегодно во всем мире диагностируется более 1 миллиона новых случаев. Исследователи обнаружили, что определенная область KNSTRN мутирована примерно в 20% плоскоклеточных карцином кожи и примерно в 5% меланом.
Документ с описанием исследования будет опубликован в сети в сентябре. 7 в Nature Genetics. Хавари, который также является членом Стэнфордского института рака и руководителем дерматологической службы в системе здравоохранения Пало-Альто по делам ветеранов, является старшим автором статьи. Постдокторант Кэролайн Ли, доктор медицинских наук, является ведущим автором.
Ли и Хавари сделали открытие, исследуя генетические причины плоскоклеточного рака кожи. Они сравнили последовательности ДНК генов опухолевых клеток с таковыми из нормальной кожи и искали мутации, которые произошли только в опухолях. Они нашли 336 генов-кандидатов для дальнейшего изучения, включая некоторых известных виновников. Двумя наиболее часто мутируемыми генами были CDKN2A и TP53, которые, как уже было известно, связаны с плоскоклеточной карциномой.
Третий наиболее часто мутируемый ген, KNSTRN, стал неожиданностью. Он кодирует белок, который помогает формировать кинетохору – структуру, которая служит своего рода ручкой, используемой для притягивания пар вновь реплицированных хромосом к любому концу клетки во время деления клетки. Разделение ДНК на обоих концах клетки позволяет клетке разделиться по середине с образованием двух дочерних клеток, каждая с надлежащим набором хромосом.
Если хромосомы не разделяются правильно, дочерние клетки будут иметь ненормальное количество ДНК. Эти клетки с лишними или отсутствующими хромосомами известны как анеуплоиды, и они часто серьезно дисфункциональны. Они склонны неправильно понимать клеточные сигналы и вести себя беспорядочно. Анеуплоидия – важный ранний шаг к развитию многих типов рака.
Мутация в гене KNSTRN была вызвана заменой одного нуклеотида, называемого цитозином, другим, называемым тимином, в определенном коротком участке ДНК. Обмен указывает на попытку клетки восстановить повреждения от высокоэнергетических ультрафиолетовых лучей, таких как те, что обнаруживаются на солнечном свете.
"Мутации в этой горячей точке ультрафиолетового излучения не обнаружены ни в одном из других исследованных нами раковых заболеваний," сказал Хавари. "Встречаются только при раке кожи."
Исследователи обнаружили индуцированную УФ-излучением мутацию KNSTRN примерно в 20% актинических кератозов – предраковое состояние кожи, которое часто прогрессирует до плоскоклеточного рака, – но никогда не в 122 образцах нормальной кожи, что указывает на то, что мутация, вероятно, является ранним событием в развитие плоскоклеточного рака.
Кроме того, сверхэкспрессия мутантного KNSTRN в клетках кожи человека, выращенных в лаборатории, нарушает их способность сегрегировать свою ДНК во время деления клеток и усиливает рост раковых клеток на мышиной модели плоскоклеточной карциномы.
Наконец, Ли сравнил пять плоскоклеточных карцином, полученных от пациентов с мутацией KNSTRN, с пятью образцами, не имевшими мутации. Хотя оба набора клеток были анеуплоидными, клетки с мутацией имели наиболее сильно аномальные геномы.
Идентификация нового онкогена позволит исследователям лучше понять, как развиваются эти типы рака кожи. Это также может дать им подсказки о том, как разработать новые методы лечения болезни. В этом случае он также четко соединяет точки между воздействием солнца и раком кожи.
"По сути, одна мутация в этой области, опосредованная ультрафиолетом, способствует анеуплоидии и последующему онкогенезу," сказал Хавари. "Очень важно защитить кожу от солнца."