Мутации в ARID1a, которые характерны для многих типов рака, нарушают восстановление повреждений ДНК в раковых клетках, позволяя раку прогрессировать. Этот ген также может быть ахиллесовой пятой при лечении определенных опухолей, по мнению группы исследователей из онкологического центра доктора Андерсона Техасского университета.
Исследование, опубликованное в Cancer Discovery, обнаружило, что определенные мутации в ARID1a (AT-богатый интерактивный домен, содержащий белок 1a), гене, недавно участвовавшем в прогрессировании рака, повышают чувствительность некоторых опухолей к препаратам-ингибиторам PARP, таким как олапариб, велипариб и BMN673, которые блокируют пути восстановления повреждений ДНК.
«Наши результаты показали, особенно в клетках с дефицитом ARID1a, ингибиторы PARP более эффективны, чем в других раковых клетках», – говорит Гуан Пэн, М.D., Ph.D, доцент кафедры клинической профилактики рака и старший автор исследования. ‘Основываясь на обнаруженном нами механизме, мы предлагаем новый подход к нацеливанию на эти мутантные раковые клетки.’
Согласно Атласу генома рака, ARID1a часто мутирует во многих типах рака и является наиболее часто мутированным геном в подмножестве рака яичников, известном как светлоклеточная карцинома, при этом более 50 процентов опухолей содержат изменения генов. Высокие показатели мутации ARID1a также обнаруживаются при эндометриоидной карциноме матки, раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме и раке груди, среди прочего.
ARID1a является компонентом комплекса SWI / SNF, группы белков, которые работают над перестройкой структуры, организующей ДНК, известной как хроматин. Этот комплекс также важен для реорганизации этой структуры при повреждении ДНК, чтобы клеточные механизмы могли производить ремонт. Когда ARID1a теряется или видоизменяется, раковые клетки теряют способность распознавать и исправлять повреждения ДНК.
В этом исследовании команда впервые определила точный механизм, с помощью которого ARID1a играет роль в ответе на повреждение ДНК. Их результаты показали, что он взаимодействует с ATR, белком, который играет хорошо известную роль в восстановлении повреждений, и помогает организовать структуру ДНК в месте повреждения.
Без нормальной функции ARID1a восстановление повреждений ДНК осуществляется не так эффективно, и раковые клетки более чувствительны к терапии, которая еще больше нарушает важные пути восстановления, таким как ингибиторы PARP. Используя линии раковых клеток, а также модели мышей, команда показала, что ингибиторы PARP значительно более эффективны при уничтожении опухолевых клеток с потерей или мутацией ARID1a.
Результаты добавляют ARID1a к группе генов, включая BRCA1 и BRCA2, которые придают селективную летальность ингибиторам PARP при мутации.
Это представляет собой то, что может быть основной терапевтической целью, особенно для пациентов со светлоклеточной карциномой, где стандартное лечение не так эффективно, как при других подтипах рака яичников, – объясняет Пэн. В исследовании подчеркивается важность использования геномной информации для руководства лечением рака и определения более точных методов лечения для отдельных пациентов.
Однако не все мутации ARID1a одинаковы и не все одинаково влияют на его функции.
«Нам необходимо определить, какие области этого белка являются критическими для ответа на повреждение ДНК и восстановления, поскольку не все пациенты с мутациями ARID1a будут чувствительны к ингибиторам PARP», – говорит Пэн.
Их будущая работа будет сосредоточена на классификации этих мутаций, а также на выявлении других способов избирательного воздействия на клетки с мутациями в ARID1a или альтернативных членах комплекса SWI / SNF.