В то время как мыши могут исцеляться после тяжелого сердечного приступа, приступ такой же степени тяжести у людей часто приводит к более позднему спуску к сердечной недостаточности и смерти. Таким образом, изучение исцеления мышей может выявить терапевтические цели, которые могут помочь людям избежать или отсрочить затяжное воспаление, которое приводит к сердечной недостаточности.
Дизайн такого исследования сложен. Необходимо следить за динамикой воспаления и его разрешением у мышей после сердечного приступа. Это также необходимо сделать не только в месте мертвой мышцы сердечного приступа, но и в селезенке, небольшом органе в верхней части живота. Селезенка, как показывают все больше исследований, играет ведущую роль в иммунном ответе на сердечный приступ.
В статье, опубликованной в журнале Science Signaling, Университет Алабамы в Бирмингеме, исследователь Ганеш Халаде, доктор философии.D., и коллеги из UAB и Brigham and Women’s Hospital, Бостон, подробно описали этот временной курс для сердца и селезенки. В их исследовании были изучены типы и количество задействованных иммунных клеток; типы и количества липидных сигнальных соединений – которые называются специализированными проресолюбивающими медиаторами или SPM – продуцируются на обоих участках; экспрессия ферментов, которые продуцируют SPM или другие соединения, передающие сигналы воспаления, на обоих участках; и определение того, какие ферменты являются ключевыми для разрешения воспаления. Исследование также детализировало функцию сердца, гистологию и размер мертвой мышцы или области инфаркта; а также количество и типы продуцируемых проресолюбивных цитокинов. Три временных точки для исследования были до сердечного приступа и через один или пять дней после сердечного приступа.
Два основных вывода: 1) активная фаза разрешения после сердечного приступа совпадает с острой воспалительной реакцией, которая способствует восстановлению сердца после сердечного приступа; и 2) макрофаги, тип лейкоцитов, необходимы для генерации SPM, в отличие от других иммунных клеток, таких как нейтрофилы. В целом, по словам Халаде, результаты подчеркивают необходимость дальнейшего исследования СЗМ, полученных из макрофагов, при сердечной недостаточности.
Халаде – доцент отделения сердечно-сосудистых заболеваний медицинского факультета UAB.
Детали исследования
Селезенка – это хранилище белых кровяных телец, общее название лейкоцитов. После сердечного приступа лейкоциты из селезенки стремятся к инфаркту области сердца, чтобы удалить мертвые ткани и начать ремонт.
К первому дню исследований на животных Халаде и его коллеги обнаружили дифференциальную экспрессию между пораженным инфарктом левым желудочком сердца и селезенкой ферментов, которые производят рассасывающиеся биоактивные липиды. Три фермента липоксигеназы, продуцирующие SPM, увеличились в левом желудочке сердца, пораженного инфарктом, к первому дню, а два из них продолжили увеличиваться к пятому дню. Напротив, экспрессия двух ферментов циклооксигеназы, которые продуцируют простаноиды, увеличивалась в селезенке.
Повышенная экспрессия липоксигеназ лейкоцитами селезенки в левом желудочке совпала с производством определенного подмножества биоактивных SPM, включая резольвины серии D, протекины марезина и липоксины.
И в селезенке, и в левом желудочке лейкоциты селезенки генерировали SPM переключения классов, а в инфаркте левого желудочка лейкоциты селезенки экспрессировали провоспалительные маркеры в первый день, в то время как разрешение макрофагов и нейтрофилов достигло пика на пятый день.
Экспериментальное истощение макрофагов в селезенке и левом желудочке с использованием клодроната, который избирательно убивает макрофаги, снижает как экспрессию липоксигеназ, так и образование SPM. Это показало, что макрофаги производят большую часть SPM во время острого заживления в левом желудочке.