Исследователи описали, как наиболее распространенная генная мутация, обнаруживаемая при остром миелоидном лейкозе, запускает процесс развития рака, и как она может взаимодействовать с четко определенной группой других мутаций, вызывая полномасштабный лейкоз.
Исследователи предполагают, что для превращения нормальных клеток крови в лейкемические необходимы три важных шага, каждый из которых разрушает свой клеточный процесс. Изучая путь к раку, исследование определяет процессы, которые могут служить мишенями для новых методов лечения, чтобы остановить развитие рака и даже обратить его вспять.
Острый миелоидный лейкоз – редкое, но разрушительное заболевание, которое может исчезнуть в течение нескольких дней или недель. Ежегодно у 2000 взрослых в Великобритании диагностируется острый миелоидный лейкоз: только трое из десяти взрослых выживают в течение пяти лет.
В последние годы исследователи идентифицировали ряд генов, участвующих в развитии острого миелоидного лейкоза. Наиболее распространенным является NPM1, ген со многими известными функциями. Новое исследование показывает, что мутация в NPM1 является ключевым событием в развитии значительной части случаев острого миелоидного лейкоза и что она оказывает свое влияние, помогая клеткам самообновляться – процесс, который можно рассматривать как первый шаг. к лейкемии. Команда также определила два последующих события, которые необходимы для взаимодействия с NPM1, чтобы клетки стали злокачественными.
"Мы использовали целевое разрушение генов, чтобы посмотреть, как развивается острый миелоидный лейкоз у мышей," – говорит доктор Джордж Василиу, гематолог-консультант, исследователь рака и первый автор исследования Wellcome Trust Sanger Institute, "и нашли важные шаги, которые происходят при развитии рака. Определение биологических шагов, в свою очередь, означает, что мы можем искать новые лекарства, чтобы обратить этот процесс вспять."
Команда начала с разработки линии мышей, которые содержали «контрольный переключатель», который позволил исследователям включить мутации в гене острого миелоидного лейкоза Npm1.
Когда они включили мутации Npm1 у мышей, команда увидела, что мутация дала нормальным клеткам крови способность обновляться более эффективно и увеличила производство группы клеток крови, известной как миелоидные клетки.
Однако команда обнаружила, что, несмотря на мутации в этом наиболее часто мутируемом гене лейкемии, только у трех из каждых десяти мышей развилась лейкемия, и заболевание развилось только через долгое время. Результаты показывают, что мутация Npm1 может запускать лейкемический процесс, но сама по себе не может привести клетки к раку.
Чтобы попытаться найти события, которые сговорились вызвать острый миелоидный лейкоз, команда исследователей изучала тех же мышей, используя метод, называемый «инсерционный мутагенез», при котором меченая ДНК вставляется в геном мыши. Используя этот специализированный метод, исследователи могут ускорить развитие рака, вызывая мутации в генах случайным образом, и в то же время «помечать» измененные гены, что упрощает их идентификацию. Когда процесс поражает ген, вызывающий рак, это приводит к опухолям у мышей ?? команда может затем использовать тег, чтобы увидеть, какие гены были мутированы.
Применив эту технику к мышам, у которых уже была мутация Npm1, команда смогла найти дополнительные гены, которые работают с Npm1, чтобы способствовать развитию рака. Как они и ожидали, команда обнаружила, что более чем у четырех из пяти этих мышей быстро развился острый миелоидный лейкоз.
Глядя на мутации новых генов, команда определила три различных процесса, которыми, по-видимому, управляют мутировавшие гены. Хотя команда смогла подтвердить роль мутаций Npm1 в клеточном самообновлении, они обнаружили другие гены, которые обычно участвовали в одном из двух других процессов. Первая группа генов контролирует способ размножения клеток; вторая группа играла роль в организации генетической активности клеток.
"У наших мышей нарушены два или, в большинстве случаев, все три клеточных процесса," говорит Аллан Брэдли, из Института Сэнгера и старший автор статьи. "Вместе эти генетические мутации, которые были сконцентрированы на небольшом количестве генов, преобразовали нормальные клетки в лейкемические. Эти данные дают гораздо более четкое представление о том, как этот тяжелый рак развивается и распространяется.
"Наши исследования на мышах с использованием новых методов изменения генов дополняют работу по геномике рака человека. Вместе мы сможем быстрее дать биологический контекст о том, как генетические изменения могут вызвать болезнь."
Теперь исследователи могут более подробно изучить выявленные процессы и разделить их на дополнительные группы, что является важным первым шагом к разработке эффективных противораковых препаратов.
"Два основных терапевтических варианта острого миелоидного лейкоза остаются неизменными более 20 лет," говорит Брайан Хантли, старший научный сотрудник MRC Кембриджского университета. "Хотя наша способность лучше использовать существующие агенты привела к небольшому увеличению выживаемости пациентов, мы отчаянно нуждаемся в новых методах лечения для борьбы с этим заболеванием, и это в значительной степени зависит от нашего понимания биологических процессов, лежащих в основе развития лейкемии.