С помощью двух групп братьев с аутизмом ученые Джона Хопкинса идентифицировали ген, связанный с аутизмом, который, по-видимому, очень конкретно связан с серьезностью дефицита социального взаимодействия.
Ген GRIP1 (белок 1, взаимодействующий с глутаматным рецептором) является планом для белка, направляющего трафик в синапсах ?? эти специализированные точки контакта между клетками мозга, через которые проходят химические сигналы.
Опознан более десяти лет назад Ричардом Л. Хуганир, к.D., профессор и директор Solomon H. Снайдера факультета нейробиологии Медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса и исследователя из Медицинского института Говарда Хьюза, GRIP1 регулирует скорость перемещения рецепторов на поверхность клетки, где они активируются сигнальным веществом мозга, называемым глутаматом, позволяя нейронам взаимодействовать с нейронами. друг друга.
Новое исследование, в котором отслеживались две версии GRIP1 в геномах 480 человек с аутизмом, было опубликовано 22 марта в Трудах Национальной академии наук и подтверждает преобладающую теорию о том, что расстройства аутистического спектра (РАС) с молекулярной точки зрения , отражают дисбаланс между тормозной и возбуждающей передачей сигналов в синапсах.
"Изученных нами вариантов GRIP1 недостаточно, чтобы вызвать аутизм сами по себе, но они, по-видимому, являются факторами, способствующими изменению тяжести заболевания," говорит Тао Ван, М.D., Ph.D., доцент Института генетической медицины МакКьюзика-Натанса, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса. "Мутации GRIP1, по-видимому, способствуют дефициту социального взаимодействия у пациентов, которых мы изучали."
Исследователи Джона Хопкинса изучили часть геномов 480 пациентов с аутизмом и сравнили их с 480 людьми аналогичной этнической принадлежности без расстройства. Они проанализировали около 50 генов, которые, как известно, производят белки, участвующие в сигнальном пути мозга, в конечном итоге сосредоточив свое исследование на GRIP1, белке, обнаруженном как в тормозных, так и в возбуждающих синапсах, по словам Ванга.
Первоначально, глядя под микроскопом на нормальные нейроны мыши и нейроны с мутантной версией GRIP1, исследователи пометили рецепторные белки зеленой флуоресценцией, добавили химическое вещество, которое способствует их развитию "исчезновение" глубоко внутри клетки и рассчитал скорость их исчезновения ?? оставляя клетку неспособной отвечать на сигналы от других клеток. Они также рассчитали время повторного появления белка на поверхности клетки. В мутантных нейронах GRIP1 рецепторы возвращаются на поверхность в два раза быстрее, чем в нормальных нейронах.
"Если рецепторы рециркулируют быстрее, количество рецепторов на поверхности больше, поэтому клетки более чувствительны к глутамату," Хуганир объясняет. "Чем быстрее переработка, тем больше рецепторов на поверхности и тем сильнее возбуждающая передача."
По словам Хуганира, даже если затронуты только возбуждающие синапсы, а тормозные не изменятся, это само по себе влияет на относительный баланс передачи сигналов.
Затем, используя 10 мышей, генетически модифицированных с отсутствием как нормальных, так и мутантных белков GRIP, исследователи наблюдали, что происходило, когда каждое животное было помещено в ящик, где оно могло выбирать между проведением времени с мышью, с которой оно не сталкивалось раньше, или с неодушевленным предметом. Они сравнили поведение этих мышей с 10 нормальными мышами, помещенными в такую же социальную ситуацию. Мыши, лишенные как GRIP1, так и GRIP2, проводили в два раза больше времени, чем мыши дикого типа (нормальные), взаимодействуя с другими мышами, чем с неодушевленными предметами.
"Эти результаты подтверждают роль GRIP1 в социальном поведении и указывают на его варианты в модуляции аутичного поведения," Ван говорит.
Наконец, команда изучила поведенческий анализ людей в двух семьях, в каждой из которых есть два брата-аутиста, и сопоставила их результаты по стандартным диагностическим тестам, которые оценивали социальное взаимодействие с их генотипами для вариантов GRIP1.
В одной семье брат с двумя копиями мутантной разновидности GRIP1 получил более низкие баллы в тестах социального взаимодействия, чем его брат, у которого была только одна копия варианта GRIP1. Мать мальчиков, хотя и не была диагностирована как аутист, имела в анамнезе ограниченные интересы, плохой зрительный контакт и повторяющееся поведение. Испытания показали, что у нее также был один экземпляр варианта.
Во второй семье аутичный брат с одной копией варианта GRIP1 имел более низкие оценки социального взаимодействия, чем его аутичный брат без варианта GRIP1.
Поскольку ген GRIP1 находится в синапсах, где были обнаружены другие гены, также участвующие в аутизме, это расположение потенциально важно с точки зрения клинической значимости, говорит Хуганир. Команда планирует секвенировать еще сотни синаптических белков у аутичных пациентов для поиска мутаций, а затем провести функциональный анализ.