«Меланома – агрессивный рак и самая смертельная форма рака кожи», сказал Сеол. «Хотя новые методы лечения показали эффективность против меланомы, большинства пациентов или не отвечают на эти методы лечения или развивают сопротивление. То, что является столь захватывающим об этом открытии, – то, что оно открывает абсолютно новую терапевтическую цель расследования. Ни один из текущих методов лечения на рынке не предназначается для GDF6 или его пути.
Для пациентов с очень агрессивными или стойкими к лечению формами этого рака это очень важно; есть большой терапевтический потенциал, когда Вы объединяете препарат, предназначающийся для GDF6 с текущей терапией».Чтобы определить местонахождение GDF6, исследователи должны были сузить вызывающих рак генных кандидатов от тысяч «наследственной изменчивости» числа копии в клетках меланомы к всего нескольким сотням, потому что в отличие от незлокачественных клеток, у раковых клеток есть большие хромосомные области, где тысячи генов повторены. Большинство из них не играет фактической роли в развитии рака. Некоторые, однако, делают.
Чтобы отделить гены, которые были важны в развитии болезни от тех, которые не являются, Венкэтесан использовал данио-рерио, модель животных, которая является особенно подходящей к учащейся меланоме. Лаборатория сравнила гены у данио-рерио с меланомой к генам при человеческих меланомах и нашла 374, которые были изменены и у рыбы и у клеток человека. Дальнейший анализ ДНК, РНК и выражения белка показал GDF6 как потенциального генетического водителя при меланоме.
GDF6 – часть класса белков, которые активны во время развития эмбриона, названного «факторы дифференцирования роста». Эти белки работа, чтобы помочь клеткам разделиться и дифференцируются в определенные типы клетки.
В клетках меланомы лаборатория обнаружила, что GDF6 работал, чтобы выключить два гена, MITF и SOX9. Вместе, эти гены помогают клеткам достигнуть зрелости и управлять некрозом клеток.
Когда они выключены, раковые клетки лучше способны умножиться и выжить.«MITF – основной регулятор клеточной дифференцировки в меланоцитах, которые являются клетками, которые формируют пигмент меланина в коже», сказал Сеол. «Выключая MITF, GDF6 мешает клеткам дифференцироваться. Вместо дифференциации клетки продолжают делиться. Кроме того, GDF6 также подавляет выражение SOX9, который помогает поддержать эти клетки меланомы».
Смотря на человеческие клетки меланомы, Сеол и Венкэтесан нашли, что 80 процентов терпеливых опухолей подняли уровни GDF6 и уровень белка в опухоли, коррелируемой к агрессивности рака. У пациентов с меньшим количеством GDF6 были более низкий риск метастаза и более высокий шанс выживания. «Это важно, потому что это означает, что клетки меланомы зависят от GDF6 для выживания», сказал Венкэтесан. «Без GDF6 не выживают клетки меланомы».Следующий шаг для Ceol и коллег должен найти способ выключить GDF6, который мог потенциально использоваться в клиническом урегулировании. «Поскольку GDF6 – тип белка, который действует вне клетки, это делает намного легче предназначаться терапевтически.
Мы уже исследуем, как использовать моноклональные антитела, чтобы запретить GDF6», сказал он.