В 1999 г., когда доктор. Худа Зогби и ее коллеги из Медицинского колледжа Бейлора определили мутацию гена MeCP2 как виновницу синдрома Ретта, нарушения нервного развития, открытие было лишь прелюдией к пониманию симфонии неврологических ошибок.
Раскрытие истории MeCP2 демонстрирует привередливую природу нейронов, которые работают лучше всего, когда рецепт белков, влияющих на них, точно соблюдается. Зогби и ее сотрудники описывают роль MeCP2 в мозге в отчете, опубликованном в текущем выпуске журнала Science.
«Независимо от того, теряете ли вы белок или набираете слишком много, симптомы в мозге частично совпадают», – сказал Зогби, профессор педиатрии, неврологии, нейробиологии, молекулярной генетики и генетики человека и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. «Мозг очень чувствителен к своему физиологическому равновесию.”
Тем не менее, мозг или находящиеся в нем нейроны могут демонстрировать проблему только с ограниченным набором симптомов – аутизм, судороги или умственную отсталость.
«Симптомы – симптомы несчастного нейрона», – сказал Зогби. Однако, как показывают исследования MeCP2, эти симптомы могут иметь разные причины. Этот факт может означать, что то, что внешне кажется одним и тем же заболеванием, могло иметь совершенно разные начала и требовать совершенно разных методов лечения.
Зогби и ее коллеги обнаружили, что MeCP2 является ключевым регулятором, который может включать и выключать гены, которые регулируют активность нейронов гипоталамуса. Хотя MeCP2 может выключить ген, вероятность его включения выше.
В младенчестве девочки с синдромом Ретта кажутся нормальными в течение как минимум шести месяцев. Однако в возрасте от 6 до 18 месяцев их развитие останавливается, и они начинают регрессировать, теряя способность говорить. Затем у них появляются проблемы с ходьбой и сохранением равновесия, и у них развивается типичное поведение заламывания рук. Многие из их симптомов отражают симптомы аутизма. Лаборатория Зогби была первой, кто идентифицировал мутацию в гене MeCP2, которая приводит к слишком малому количеству этого белка, что вызывает у девочек развитие Ретта. Мальчики, страдающие расстройством, связанным с избытком MeCP2, имеют нарушение двигательной функции, судороги и умственную отсталость с поведением, схожим с аутизмом.
Пытаясь выяснить, как изменения в MeCP2 влияют на мозг, ученые начали свои исследования с гипоталамуса, потому что симптомы синдрома Ретта, такие как беспокойство, нарушение сна и замедленный рост, могут быть связаны с проблемами в этой части мозга. Предыдущие исследования всего мозга оказались безрезультатными, и, нацелившись на очень конкретную область мозга, Зогби и ее сотрудники надеялись сосредоточиться на проблеме.
«Потеря функции гена MeCP2 вызывает синдром Ретта», – сказала Мария Чахрур, аспирантка BCM и первый автор отчета. Удвоение или утроение уровней MeCP2 вызывает другие неврологические расстройства. Чтобы лучше понять белок, ученые решили изучить мышей, у которых либо отсутствовал MeCP2, либо его было слишком много.
Они вскрыли гипоталамус у обоих видов мышей и посмотрели на изменения в генах по сравнению с теми же генами у нормальных мышей.
«MeCP2 изменяет тысячи генов», – сказал Чахрур. Как у мышей, у которых не было MeCP2, так и у тех, у которых было слишком много дисфункционального гена, они обнаружили изменения в экспрессии тысяч генов. К удивлению, они обнаружили, что по крайней мере в 85 процентах генов MeCP2 включал ген. Фактически, они обнаружили, что он связан с CREB1, другим геном, которому поручено включать гены.
Интересно, что, хотя эти два заболевания имеют много общих черт, отсутствие белка или слишком большое его количество вызывало противоположные эффекты на экспрессию генов, что еще раз указывает на то, что «симптомы являются симптомами несчастного нейрона», – сказал Зогби. Однако, как показывают исследования MeCP2, эти симптомы могут иметь разные причины. Этот факт может означать, что то, что внешне кажется одним и тем же заболеванием, могло иметь совершенно разные начала и требовать совершенно разных методов лечения.
«Поскольку MeCP2 регулирует тысячи генов, нет смысла нацеливаться на каждый из них индивидуально при разработке лечения», – сказал Чахрур. «Нам нужно будет найти терапевтическую стратегию, которая сможет обойти MeCP2 и восстановить нормальный порядок в мозге», – сказала она.
Источник: Медицинский колледж Бейлора