Половина пациентов с меланомой с мутацией BRAF имеет положительный ответ на лечение ингибиторами BRAF, но почти у всех этих пациентов развивается устойчивость к лекарствам и наблюдается прогрессирование заболевания.
Теперь новое доклиническое исследование, опубликованное в Интернете перед печатью в Journal of Clinical Investigation от Penn Medicine, исследователи обнаружили, что во многих случаях корень устойчивости может лежать в невиданном ранее механизме аутофагии, вызванном ингибиторами BRAF вермурафенибом и дабрафенибом. Аутофагия – это процесс, при котором раковые клетки перерабатывают важные строительные блоки для дальнейшего роста. Авторы обнаружили, что заблокируйте этот путь с помощью противомалярийного препарата гидроксихолорохина (HCQ), и ингибиторы BRAF смогут лучше выполнять свою работу.
"Это исследование открывает двери для комбинированной терапии ингибиторами BRAF и ингибиторами аутофагии, которые не были глубоко изучены как терапевтический вариант для пациентов с устойчивыми опухолями," сказал Рави К. Амаравади, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии / онкологии Медицинской школы Перельмана и со-руководитель программы лечения рака онкологического центра Абрамсона в Пенсильвании. "Здесь мы показываем, что ингибиторы BRAF вызывают аутофагию как способ избежать гибели клеток, что дает нам подсказки о том, как вмешаться в этот механизм устойчивости и улучшить результаты для этих пациентов."
Основываясь на этих многообещающих доклинических результатах, д-р. Амаравади и его команда уже начали клиническое испытание пациентов с продвинутой мутантной меланомой BRAF, чтобы увидеть, насколько хорошо переносится HCQ с ингибитором BRAF вемурафенибом. "Так далеко," он сказал, "мы видим пользу для пациентов и низкую токсичность."
Ингибиторы BRAF – это первая линия лечения пациентов с меланомой, у которых есть мутация BRAF, которая представляет собой аномальное изменение в гене, которое вызывает рост и более агрессивное распространение некоторых опухолей меланомы. В то время как 50 процентов пациентов первоначально реагируют на это лечение, почти у 100 процентов наблюдается прогрессирование заболевания через семь месяцев после лечения, поэтому крайне необходимо найти способ повторно повысить чувствительность опухоли к лечению.
Аутофагия стала ключевым путем, который раковые клетки используют для выживания в условиях воздействия химиотерапии и радиации. Однако аутофагия как потенциальный лекарственный механизм у пациентов, которые становятся устойчивыми к ингибиторам BRAF, не исследовалась.
Используя биопсию опухоли у пациентов с меланомой BRAF, получавших либо ингибиторы BRAF, либо комбинированные ингибиторы BRAF и MEK, недавно одобренную FDA комбинацию лекарств для борьбы с другими механизмами устойчивости, исследователи обнаружили, что опухоли, устойчивые к ингибиторам BRAF, имеют повышенный уровень аутофагии. по сравнению с исходными опухолями. Более того, уровень аутофагии, вызванной терапией, коррелировал с более низкими показателями ответа и более коротким временем выживания без прогрессирования заболевания.
Исследователи также изучили мутантные клеточные линии меланомы BRAF и обнаружили, что ингибирование BRAF вызывает аутофагию посредством стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума (ER). Связывание мутации BRAF с привратником стресса ER GRP78 представляет собой новое и неожиданное сопротивление, управляющее молекулярными взаимодействиями, и устанавливает новую сигнальную ось, которая имеет несколько мишеней для лекарств. Амаравади сказал.
Более того, исследователи обнаружили, что блокирование этого механизма с помощью HCQ – препарата, используемого для лечения малярии, который, как было показано в предыдущих исследованиях, блокирует аутофагию, – ограничивает индуцированную ингибитором BRAF аутофагию и увеличивает гибель раковых клеток на моделях мышей.
"Поскольку использование ингибиторов BRAF становится все более распространенным, нам нужно будет открыть для наших пациентов новые возможности, чтобы они могли преодолеть это неизбежное сопротивление," сказал доктор. Амаравади. "Здесь у нас есть новый путь, который связывает мутацию BRAF со стрессом ER и аутофагией, который можно использовать с уже одобренным FDA лекарством, которое, я считаю, может изменить правила игры для этой группы пациентов."
Следующие шаги – продолжить набор пациентов для участия в клинических испытаниях по изучению ингибиторов аутофагии в сочетании с ингибиторами BRAF и, возможно, с другими появляющимися новыми комбинациями лекарств, которые, как было доказано, улучшают реакцию пациентов.