Исследователи обнаружили точные молекулярные этапы, которые позволяют иммунным клеткам, участвующим в определенных формах астмы и аллергии, развиваться и выживать в организме. Выводы Медицинского колледжа Вейлла Корнелла раскрывают новый путь, который ученые могут использовать для разработки более эффективных методов лечения и лечения хронического заболевания легких.
Более чем 1 из 12 американцев страдает астмой, заболеванием, характеризующимся сверхактивным иммунным ответом на обычно безвредные вещества, такие как пыльца или плесень. Ученые ранее обнаружили, что избыток иммунных клеток, которые помогают защитить организм от паразитов и инфекций, называемых эозинофилами, участвует в определенных формах астмы, а также в аллергических реакциях. Но мало было известно о том, как эозинофилы развиваются и выживают.
В своем исследовании, опубликованном 6 июля в журнале Nature Immunology, исследователи обнаружили, что сигнальный путь, образованный двумя белками, которые помогают клеткам выжить в стрессовых условиях, также играет решающую роль в развитии эозинофилов. Когда исследователи изменили функцию любого из этих белков, эозинофилы, но не другие типы клеток, подверглись избыточному стрессу и были полностью уничтожены, что позволяет предположить, что этот путь может служить новой терапевтической мишенью для пациентов, которые плохо реагируют на текущие методы лечения астмы.
"Наши результаты показывают, что отдельные типы клеток, особенно эозинофилы, по-разному интерпретируют стресс и управляют им," сказал ведущий автор доктор. Сара Э. Беттигол, научный сотрудник Weill Cornell. "Если мы нарушим способность реагировать на стресс, чувствительные клетки, такие как эозинофилы, отмирают. Эти тонкие различия могут быть использованы для разработки новых методов лечения таких заболеваний, как астма и эозинофильный лейкоз."
Эозинофилы принадлежат к группе клеток, называемых гранулоцитами, которые развиваются в костном мозге, прежде чем мигрировать в кровь. На ранних стадиях развития эти клетки производят большое количество белков, которые имеют решающее значение для выживания, а также токсичные белки, которые позже высвобождаются в ответ на иммунный триггер, такой как бактерии или вирусы. Интенсивные всплески производства белка во время нормальных биологических процессов создают нагрузку на клеточную структуру, называемую эндоплазматическим ретикулумом, которая играет решающую роль в синтезе и транспортировке белка. Если ER подавлен таким напряжением, клетка входит в состояние, известное как стресс ER.
В ответ на стресс ER белок под названием IRE1α помогает генерировать высокоактивную форму второго белка под названием XBP1, который, в свою очередь, регулирует активность различных генов, участвующих в реакции клетки на стресс. Этот сигнальный путь снижает стресс ER и предотвращает гибель клеток за счет повышения способности ER к синтезу белка при одновременном снижении общего производства белка.
"Поскольку XBP1 поддерживает выживание определенных типов зрелых клеток, которые производят много белка на протяжении всей своей жизни, мы подозревали, что XBP1 также может помочь таким клеткам, как эозинофилы, справляться с интенсивными всплесками продукции белка во время развития," сказал старший автор д-р. Лори Х. Глимчер, декан Стивена и Сюзанны Вайс медицинского колледжа Вейл Корнелл.
В поддержку этой идеи группа исследователей обнаружила, что путь IRE1α / XBP1 становится все более активным в дифференцировке эозинофилов, поскольку они производят все больше и больше белков на прогрессивных стадиях развития. Более того, у генетически модифицированных мышей с дефицитом XBP1 полностью отсутствовали эозинофилы в костном мозге, селезенке и крови, в то время как другие гранулоциты не были затронуты.
"На сегодняшний день, насколько нам известно, XBP1 является единственным фактором транскрипции, который отличает развитие эозинофилов от других гранулоцитов," Доктор. Глимчер сказал. "Это говорит о том, что тонкие различия в клеточных биологических процессах обеспечивают ранее недооцененную ручку для тонкой настройки производства различных типов гранулоцитов."
Потеря XBP1 в эозинофилах также изменяет активность генов, которые имеют решающее значение для стрессового ответа ER, что приводит к накоплению неправильно обработанных белков, значительному набуханию ER и серьезной дисфункции гранул. Исследователи обнаружили, что без XBP1 развивающиеся эозинофилы подвергались слишком большому стрессу. Это остановило их дифференциацию, заблокировав молекулу под названием GATA1, которая обеспечивает завершение созревания молодых эозинофилов во взрослые эозинофилы. Исследователи обнаружили, что слишком сильный стресс и недостаточное количество GATA1 в конечном итоге убивают эозинофилы. Взятые вместе, результаты показывают, что здоровье ER имеет решающее значение для развития и выживания эозинофилов, подчеркивая путь IRE1α / XBP1 как потенциальную терапевтическую мишень при большом количестве заболеваний, опосредованных эозинофилами.
В настоящее время исследователи проверяют, могут ли экспериментальные ингибиторы XBP1 или IRE1α быть эффективными средствами лечения астмы и эозинофильной лейкемии.
"Теперь мы знаем, что XBP1 необходим для нормального развития эозинофилов, но нам нужно выяснить, зависят ли респираторные заболевания и рак, опосредованные эозинофилами, от этого пути," Доктор. Беттиголь сказал. "Если эти заболевания зависят от эозинофилов, блокирование IRE1a или XBP1 фармацевтическими препаратами было бы новой захватывающей стратегией лечения."