На изображении показаны две опухоли у мышей из трансплантированных стволовых клеток молочной железы, склонных к опухолям. Опухоль слева была изменена, чтобы получить уменьшенное количество белка NF1 (экспрессируемого геном NF1), в то время как опухоль справа имеет нормальные уровни NF1. Этот предварительный эксперимент подтверждает важную роль NF1 в подавлении рака груди. Изображение: Schimenti Lab
Новое исследование показывает, что нехватка определенного гена встречается почти в 28% случаев рака груди у человека, что является причиной примерно 60 000 случаев рака груди в Соединенных Штатах и 383 000 случаев рака во всем мире в этом году.
Недавние исследования наблюдали потерю гена NF1 при глиобластоме (агрессивном раке мозга), раке легких и яичников, но значение этого не было упущено, потому что считалось, что две копии гена (по одной от каждого родителя) должны отсутствовать для вызвать рак. В исследовании, опубликованном 30 июля в журнале Genetics, сообщается, что в большинстве случаев рака груди у людей, где фактор NF1 является фактором, отсутствует только одна копия.
Это открытие имеет важное клиническое значение. Это предполагает, что несколько существующих лекарств могут быть эффективными при лечении рака груди с отсутствующим NF1; это также предполагает, что обычно используемый тамоксифен лекарство от рака молочной железы может усугубить заболевание при этих конкретных видах рака.
Ген NF1 негативно регулирует один из наиболее важных онкогенов – гены, которые при мутации или экспрессии на высоком уровне способствуют превращению нормальной клетки в злокачественную. Этот онкоген, называемый RAS, участвует в передаче сигналов внутри клетки, чтобы контролировать рост. Когда NF1 отсутствует или истощается, RAS становится гиперактивированным и может привести к образованию опухоли.
В своем исследовании исследователи из Корнелла использовали модель мышей с повышенным уровнем мутаций, которые приводят к раку груди у 80 процентов мышей.
"У этих мышей почти всегда возникают опухоли молочных желез, и когда мы посмотрели на их геномы, почти у всех отсутствовал ген NF1," сказал Джон Шименти, профессор генетики и старший автор статьи. "Есть много крупных исследований рака, которые идентифицируют наиболее часто мутирующие гены, но они не доказывают экспериментально, что эти гены являются движущими силами рака."
У людей есть много причин рака груди, и у каждого пациента рак имеет немного другой набор вариантов естественных генов, а также новые мутации в их опухолях, поэтому идентификация отдельных генов, вызывающих рак, может быть проблематичной. Но модельные мыши инбредные и каждый раз получают одну и ту же опухоль. "Итак, мы устранили весь шум," позволяет исследователям идентифицировать NF1 как движущую силу этих опухолей, сказал Шименти.
В модели мышей РАС гиперактивирована. Поскольку РАС является одним из наиболее важных онкогенов, уже разработано множество лекарств, прерывающих путь РАС для лечения рака.
"Если NF1 отсутствует и вызывает рак, активируя РАС, эти препараты могут помочь," сказал Schimenti. "Следовательно, сейчас нет необходимости в каких-либо разработках лекарств, чтобы проверить эту возможность," добавил он.
Исследование также предполагает, что тамоксифен, один из наиболее распространенных методов лечения рака груди, может усугубить болезнь, когда отсутствующий NF1 является драйвером. Другое исследование показало, что истощение белка NF1 делает раковые клетки устойчивыми к тамоксифену, и пациенты, получавшие тамоксифен, у которых опухоли с низким уровнем NF1 имели худшие клинические результаты.
Шименти и его коллеги планируют проверить, могут ли они обратить вспять рост опухолей у мышей, у которых отсутствует ген NF1, путем вставки замещающего гена. Они также проверяют, насколько эффективны препараты-ингибиторы РАС в борьбе с раком у мышей. В статье показано, что ингибиторы РАС сдерживают рост этих опухолевых клеток в культуре.
Марша Уоллес, аспирантка, работающая в лаборатории Шименти, является ведущим автором статьи. Ученые из Университета Северной Каролины и онкологического центра Слоан Кеттеринг выступили соавторами исследования.
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения, Фондом стволовых клеток Эмпайр-стейт, Национальным институтом рака и Фондом исследований рака молочной железы.