В статье, опубликованной онлайн 5 апреля 2018 Пониманием JCI, исследователи показали, что определенная форма преобразования фактора роста (TGF) – бета обязывает мембранные преобладающие повторения гликопротеина-A (GARP) рецептора регулировать деятельность клетки B.«Этот путь очень важен в балансирующем иммунитете от болезнетворных микроорганизмов и терпимости против сам», говорит Зихай Ли, Доктор медицины, доктор философии, преподаватель и председатель Микробиологии и Иммунологии в MUSC, соруководителе Программы Иммунологии Рака в Онкологическом центре MUSC Холлингса и ведущем авторе для этого исследования.Аутоиммунные болезни следуют из неправильной иммунной реакции против нормальной самоткани. Есть более чем 80 типов аутоиммунной болезни, которые затрагивают все части тела.
В Соединенных Штатах приблизительно 24 миллиона человек затронуты аутоиммунной болезнью с женщинами, чаще всего затрагиваемыми, чем мужчины.Лаборатория Ли изучает механизмы, которые регулируют и адаптивные и врожденные иммунные системы и как они функционируют при раке и аутоиммунной болезни. Два белка самого высокого интереса для лаборатории Ли – TGF-бета и GARP.
TGF-бета изучалась больше 40 лет и является основным цитокином, который регулирует воспламенение и терпимость. Позже, мембранный рецептор GARP, как показывали, связывал с TGF-бетой на регулирующих клетках T и пластинках, чтобы смодулировать их деятельность. Работа от группы Софи Лукас в Бельгии сообщила о выражении GARP на клетках B. Однако вплоть до этого пункта, это было неизвестно, если и как GARP:TGF-бета ось вносит в периферию B терпимость клетки.«Это – действительно первый раз, когда мы показали, что это важно в регулировании аутоиммунной болезни.
В предшествующей работе они не сделали этого», говорит Ли.Текущее исследование показало, что GARP был выражен после активации клеток B и может поэтому действовать как важный контрольно-пропускной пункт для терпимости клетки B. Чтобы обратиться к вкладу GARP:TGF-бета оси к цитобиологии B, лаборатория Ли произвела две преклинических модели: тот, в котором GARP был сверхвыражен и тот, в котором было уменьшено выражение GARP.
Сверхвыражение GARP уменьшило быстрое увеличение и активацию клеток B. Интересно, потеря GARP привела к развитию непосредственной подобной волчанке болезни. Кроме того, в склонной к волчанке модели, потеря GARP усилила симптомы волчанки.Лаборатория Лития сравнила выражение GARP через различное население клеток B.«Если Вы смотрите на выражение GARP на клетках B, обычно оно только выражено на активированных клетках B в периферии.
Но в пищеварительном тракте, это похоже, даже в устойчивом состоянии, GARP выражен», говорит Ли.Поскольку пищеварительный тракт выставлен окружающей среде, лимфатическая ткань, связанная с пищеварительным трактом и участки Пейера определенно, служат решающей роли в наблюдении бактериальных, вирусных, сам и продовольственные антигены.
Удивительно, у участка Пейера B клетки есть увеличенный уровень выражения GARP, вероятно должен был отрегулировать активацию этих клеток B. Когда GARP был исчерпан от этих клеток, было увеличение пролиферации клеток B и активации. Взятый вместе, лаборатория Ли нашла, что GARP:TGF-бета путь в пищеварительном тракте, вероятно, более важен, чем какая-либо другая ткань.
Работа, описанная здесь, продемонстрировала важность этого пути при волчанке и особенно пищеварительном тракте, но GARP:TGF-бета ось вероятна ключевой регулятор периферии B терпимость клетки в предотвращении всей аутоиммунной болезни. Последующие исследования тесно исследуют, как GARP:TGF-бета ось функционирует в пациентах с аутоиммунными болезнями, такими как системная красная волчанка (SLE), склеродерма и ревматоидный артрит, чтобы видеть, важен ли этот путь действительно так, как они нашли, что он был в их системе модели волчанки. Ранние данные свидетельствуют, что это точно имеет место.
За длительный срок лаборатория Ли высоко интересуется преследованием GARP:TGF-бета пути как потенциальная терапевтическая цель лечить аутоиммунные заболевания.Нет никакого лекарства от аутоиммунных болезней, и лечение обычно сосредотачивается на сокращении деятельности иммунной системы. Текущее исследование закладывает основу для улучшения состояния пациентов с этими болезнями. Контроль уровней GARP на клетках B может обеспечить очень полезный диагностический маркер для аутоиммунной болезни.
Кроме того, этот путь, определенно GARP, может быть потенциальной будущей терапевтической целью лечения.В целом, эта работа иллюстрирует, что лучше понимание базовой биологии иммунной системы в преклинических моделях может открыть окно для развития нового лечения человеческой аутоиммунной болезни.«Наша работа началась с очень простого вопроса: Что делает GARP, делают?
Но как Вы видите, мы теперь показали, что этот путь важен для аутоиммунной болезни в модели мыши. И наша работа в людях предполагает, что этот путь действительно относится к здоровью человека», говорит Ли.