Результаты работы, которая вовлекла международную команду во главе с исследователем Мэризолом Соенгасом в CNIO, вдвойне релевантны; по словам Соенгаса: «Мы были в состоянии обнаружить неизвестные механизмы в развитии меланомы и определить новые маркеры метастаза, который мы утвердили в образцах от пациентов. Эти результаты открывают новые пути для лечения лекарственными препаратами».Одна из новинок данной статьи – разработка моделей меланомы MetAlert.
Исследователи разработали модели мыши, которые могут показать без хирургии или дополнительных вмешательств, как меланома действует всюду по телу, даже перед возникновением метастаз. Стратегия отображения основана на очень инновационной работе группы, возглавляемой Саграрио Ортегой в CNIO, который использовал генетические модификации, чтобы получить мышей, которые излучают свет (биолюминесценция), когда есть патогенная активация лимфатических сосудов. «Эти биолюминесцентные мыши идеальны для изучения меланомы», указывает на Ортегу, «потому что поколение лимфатических сосудов или lymphangiogenesis, является одним из начальных шагов в распространении этого рака».Ценность MetAlert заключается в том, что это ведет исследователей, ища гены и молекулы, вовлеченные в развитие опухоли в ранней стадии. Это также помогает изучить повторения после операции или ответа на лекарства от рака.
До настоящего времени методы, доступные для использования у животных, потребовали исследований или маркеров, которые должны были быть введены в область вокруг опухоли, или которые были основаны на обнаружении клеток опухоли, как только они уже присутствовали в других органах, т.е. как только метастаз начался.Поскольку Дэвид Олмеда, ведущий автор статьи, говорит, что «одно из главных осложнений в отслеживании меланом было точно отсутствием чувствительности стандартных методов».Новые механизмы метастазаРабота, теперь опубликованная по своей природе, детализирует, как благодаря MetAlert исследователи обнаружили механизмы, которые меланомы активируют очень вначале, чтобы создать их собственные пути распространения, частично через лимфатические сосуды.
Подозревалось в течение некоторого времени, что перед распространением меланомы подготавливают почву в органах, которые они собираются колонизировать. Считалось, что этот процесс вовлек активацию лимфатической васкулатуры в опухоль сначала и затем в смежные лимфатические узлы, сторожевые узлы, чтобы достигнуть более отдаленных органов.
Однако удаление сторожевых узлов не предотвращает метастазы в других органах, который указывает, что что-то отсутствует в той модели.Группа Меланомы CNIO обнаружила, каково это.
Благодаря моделям MetAlert было возможно доказать, что, когда эти опухоли агрессивны, они действуют на расстоянии намного ранее, чем ранее мысль и делают так без потребности обратиться к белкам, которые ранее считали важными, чтобы активировать lymphangiogenesis в опухоли. «Эти результаты указывают на изменение парадигмы в исследовании метастаза меланомы», говорит Соенгас.В результате их наблюдений группа решила получить полную карту белков, спрятавших агрессивными и неагрессивными меланомами.
Результаты были немедленно ясны: «Мы нашли много белков, которые спрятались определенно меланомами, которые действуют на расстоянии, но в данной статье, мы сосредоточились на одной, в частности, MIDKINE, потому что это было новым и могло представлять альтернативную терапевтическую цель», объясняет Олмеда.Midkine: ключ к метастазу меланомы и маркеру агрессивности
Еще раз используя мышей MetAlert, группа Меланомы CNIO показала, что MIDKINE играет существенную роль в метастазе, до такой степени, что его активация определяет способность опухоли распространиться через тело. Кроме того, они описали весь набор сигналов, которые добиваются этого процесса.
С этой целью группа Меланомы CNIO создала мышей аватара MetAlert, которые объединяют человеческие образцы опухоли на их коже. Они также произвели другие варианты MetAlert, которые воспроизводят мутации, которые характерны для меланом в людях. Проект также включал очень сложный в естественных условиях исследования микроскопии, выполненные в сотрудничестве с Медицинской школой Айкана Горы Синай в Нью-Йорке.После исследований, проводимых на моделях мыши, исследователи продемонстрировали, как важный MIDKINE будет в пациентах с меланомой.
В сотрудничестве с дерматологией и экспертами по патологии в Больнице 12 де Октюбра в Мадриде и Клиника Больницы в Барселоне, они проанализировали выражение MIDKINE при излечимых повреждениях (родинки) и при меланомах на различных этапах развития. Этот эксперимент продемонстрировал, что у пациентов с высоким уровнем MIDKINE в их лимфатических узлах есть худший прогноз; открытие, которое приведет к использованию MIDKINE как потенциальный биомаркер агрессивности.
Бумага имеет дальнейшие последствия, потому что, когда MIDKINE запрещен, метастаз также заблокирован как команда, обнаруженная в моделях животных.«В MIDKINE мы нашли возможную стратегию, которая заслуживает соображение для разработки лекарственного средства», говорит Соенгас. «MIDKINE не единственная цель, конечно, но как меланома – одно из раковых образований с самым большим количеством описанных мутаций, находя белок, который может служить, чтобы заблокировать метастаз, важный шаг».
Исследователи предсказывают, что открытие MIDKINE – только начало. «Эти методы визуализации метастаза открывают новые пути исследования относительно новых механизмов опухоли и других преклинических исследований», заявляют Soengas, Ортега и Олмеда, «и они очень полезны, потому что они могут быть адаптированы к различным типам рака, не только к меланоме».