Тирозинкиназа MerTK играет важную роль в иммунном ответе организма. Сигнализация MerTK помогает "спокойствие" первая линия иммунитета организма, макрофаг, в то время как он выполняет рутинные обязанности – очищает клетки, которые умирают, и заживляет поврежденные ткани.
Новое свидетельство группы под руководством Университета Северной Каролины, опубликованное 8 июля в Журнале клинических исследований, показывает, что действие макрофагов MerTK в микросреде, окружающей раковые клетки, подавляет иммунный ответ, позволяя опухолевым клеткам расти и метастазировать. В исследовании, проведенном старшим автором Шелли Эрп, доктором медицины, директором Комплексного онкологического центра UNC Lineberger, использовались модели мышей, выведенных без гена MerTK. Их работа определила, что отсутствие MerTK увеличивает противоопухолевый ответ и замедляет рост и распространение модельных опухолей молочной железы, толстой кишки и кожи.
Недавно было одобрено несколько новых препаратов, которые эффективно стимулируют противоопухолевый иммунитет. Данные исследователей UNC показывают, что ингибирование MerTK в сочетании с этими существующими методами лечения может предложить еще один путь для активации иммунной системы в борьбе с раком.
В нормальных условиях макрофаги избавляют тело от нормального мусора, в то время как передача сигналов MerTK вызывает реакцию заживления ран и восстановления тканей. При инфекции врожденная иммунная система, возглавляемая макрофагами, помогает создавать "злой" ответ, направленный на устранение постороннего материала.
Исследователи UNC предположили, что в случае раковых клеток, полученных из клеток организма, действие MerTK в микросреде, окружающей опухолевые клетки, может подавлять противоопухолевый ответ и не давать Т-лимфовцитам иммунной системы становиться активными и убивать опухолевые клетки.
"В первые годы жизни каждого человека иммунная система «обучается» различать «я» и чужеродного захватчика. Поскольку опухолевые клетки являются частью нас самих, иммунная система, к сожалению, становится толерантной и не может отторгать опухоль," сказал доктор. Earp.
Используя модельные опухоли, исследовательская группа изучила реакцию рака груди, кожи и толстой кишки у мышей, у которых отсутствовал MerTK. Они обнаружили, что опухоли показали более медленный рост и меньшую склонность к метастазированию в другие части тела. У нормальной мыши сигналы макрофагов MerTK были сигналами типа заживления ран; тогда как в отсутствие MerTK вся иммунная система была активирована, что способствовало воспалению.
"Наша работа убедительно показывает, что если бы вы могли ингибировать передачу сигналов MerTK в ложе опухоли, вы могли бы запустить более активную иммунную систему, что привело бы к более сильному ответу уничтожения Т-клеток против опухоли," сказал доктор. Earp.
Хотя использование иммунной системы в борьбе с раком было целью исследователей на протяжении десятилетий, за последние четыре года были разработаны и одобрены несколько лекарств, включая моноклональные антитела ипилимумаб и тремелимумаб, которые продлевают действие противоопухолевых Т-клеток. ответ, приводящий к клинической пользе, особенно при меланоме. У некоторых пациентов эти методы лечения показали способность не только разрушать раковые клетки, но и предотвращать рецидивы, вызывающие химиотерапию и даже новые таргетные препараты.
Команда UNC Lineberger сотрудничает с Центром химической биологии и открытия лекарств UNC для обнаружения, разработки и тестирования пероральных препаратов, подавляющих активность MerTK: в настоящее время соединения тестируются на животных моделях.
"Мы надеемся создать новый, более селективный инструмент MerTK для стимуляции начального ответа опухоли и объединить эту стратегию с существующими лекарствами, которые продлевают иммунный ответ. Если мы сможем инициировать более сильный ответ и поддерживать эту активность, мы сможем более эффективно лечить метастатический рак," сказал доктор Эрп. "Опухолевые клетки могут перемещаться по телу, препятствуя нашим лучшим терапевтическим вмешательствам. Иммунная система мобильна и может помочь устранить опухолевые клетки даже в отдаленных местах."