Ошибки в том, как белки уха построены, способствуют ранней потере слуха: Исследование проливает свет на генетику самого распространенного сенсорного дефицита в людях

Мутации в большинстве этих генов приводят к изолированной потере слуха (значение не часть более сложного синдрома потери слуха, такого как Синдром Швейцара). Эти случаи называют несиндромной перцептивной тугоухостью или SNHL, где неправильная внутренняя функция уха – единственная диагностическая особенность. Несмотря на большое количество определенных генов потери слуха, причина унаследованной потери слуха остается тайной в больше чем половине детей.

Трио исследователей из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании и Детской больнице Филадельфии (CHOP) нашло мутации в белке основного выключателя под названием Epithelial Splicing Regulatory Protein 1 (ESRP1) в людях с SNHL. Это исследование издано на этой неделе в Клетке Развития. В целом, что соединяется, большинство необъясненных случаев потери слуха то, что здание белка в улитке уха во время развития спутывается. У улитки уха есть существенная работа по преобразованию механической энергии в форме звуковых волн в электрические сигналы, которые бегут вдоль слуховых нервов к мозгу.

В целом, ESRP1 определяет, как РНК, выраженные в эпителиальных тканях, соединены вместе. Это достигнуто, соединив различные экзоны (последовательность ДНК, которая кодирует для белков), вместе альтернативными способами произвести больше чем одну РНК посыльного (mRNA) из того же самого гена. Эти mRNAs продолжают делать различные версии закодированных белков. Co-ведущие-авторы Дуг Эпштейн, доктор философии, преподаватель Генетики и Расс Карстенс, Мэриленд, адъюнкт-профессора Почечного Электролита и Гипертонии, работали с Иэном Крэнцем, Мэриленд, преподаватель Педиатрии и семья, о которой он заботится в педиатрической клинике слушания, которую он направляет на ОТБИВНУЮ.

В семье, два из этих шести детей используют кохлеарные внедрения для их потери слуха. Команда упорядочила весь exome в родных братьях и родителях и нашла разрушительные мутации в ESRP1 со связанной потерей слуха. Используя вызванные плюрипотентные стволовые клетки, сделанные от затронутых и незатронутых членов семьи, они показали, что выключатели соединения РНК были восстановлены, когда мутация ESRP1 была исправлена с генным редактированием CRISPR-CAS9. «Мы были счастливы видеть эти результаты, когда они представили явные свидетельства, что мутации ESRP1 были ответственны за дефекты соединения в затронутых детях» Эпштейн, сказал.

Генные эксперименты редактирования были выполнены Кирэн-Музунуру соавторов Пенна, Мэриленд, доктором философии и постдокторантом Крисом Макдермотт-Роу.Крэнц и молодой специалист исследования ОТБИВНОЙ, Рики Тилтон, Мэриленд, определили генные мутации ESRP1, главные в случае этой семьи. «Вне обеспечения длинного искал ответ для этой семьи, это исследование увлекательно, поскольку это вовлекает этот критический молекулярный путь с диагнозом развития в людях впервые и помогает пролить свет на нового участника потери слуха, которая может привести к новым подходам для терапии в будущем», сказал Крэнц, который является также директором Робертса Индивидуализированный Медицинский Центр Генетики в Робертсе, Совместном для Генетики и Индивидуализированной Медицины в ОТБИВНОЙ.Мини-урок анатомии«Акт слушания основан на волосковых клетках в ухе, которые похожи на ключи фортепьяно, чувствительные к колебаниям при различных передачах», сказал Эпштейн.

По словам Джона Джермиллера, Мэриленд, доктор философии, директор по Клиническому исследованию в Подразделении Отоларингологии в ОТБИВНОЙ, у этих двух родных братьев в семье был дефект в вестибулярных каналах их ушей, но никакой очевидный дефект в улитке уха. Кроме того, потеря гена Esrp1 у мышей приводит к изменениям в форме внутреннего уха, которое очень похоже на ситуацию с родными братьями.Определить, как мутации ESRP1 вызывают потерю слуха, Алекс Рохэсек, аспирант в эпштейновской лаборатории, оценил эмбрионы, в которых Esrp1 был удален в модели мыши, разработанной лабораторией Carstens. Самое поразительное открытие в этой части исследования состояло в том, что формирование полоски vascularis было заблокировано.

Этот набор клеток эквивалентен батарее улитки уха, в которой это предоставляет волосковым клеткам энергию передать сигналы к слуховому нерву. Эти результаты вовлекают мутации в ESRP1 как причина SNHL.Но как делают изменения в соединении РНК приводят к потере слуха? Доктор философии Тома Беби, postdoc в лаборатории Карстенса и Rohacek сравнили последовательности РНК от cochleae нормальных против мышей нокаута Esrp1.

Работая с новым алгоритмом, разработанным Йосефом Барашем, доктором философии, доцентом Генетики, команда вошла в список дифференцированно соединенных генов. «Мы видели, ослабил выражение и соединение генов с существенными ролями в развитии улитки уха и слуховой функции», сказал Карстенс. Наверху в списке был рецепторный ген фактора роста Фибробласта, что (Fgfr2), что Карстенс раньше определял ESRP1 в более раннем исследовании.Из-за измененного соединения Fgfr2 клетки полоски vascularis отсутствуют у Esrp1-несовершенных мышей, и возможно в людях. У мышей формирование полоски vascularis было восстановлено, убрав копию Fgf9.

Команда заявляет, что это было одним из самых востребованных аспектов их исследования, потому что это говорит с замечательной пластичностью, которая существует в генетических программах, регулирующих внутреннее развитие уха.Хотя эта линия исследования далека от содействия до изменений в клинике, у команды теперь есть намного лучшее понимание того, как соединением РНК управляют в ухе.

Это знание открывает возможности об идеях лечения, которые могут быть проверены в моделях животных как первый шаг к испытаниям на людях.

8 комментариев к “Ошибки в том, как белки уха построены, способствуют ранней потере слуха: Исследование проливает свет на генетику самого распространенного сенсорного дефицита в людях”

Оставьте комментарий