Активный ингредиент в безрецептурном креме для кожи может не только предотвращать появление морщин. Ученые обнаружили, что препарат под названием кинетин также замедляет или останавливает воздействие болезни Паркинсона на клетки мозга.
Ученые определили связь с помощью биохимических и клеточных исследований, но в настоящее время исследовательская группа тестирует препарат на животных моделях болезни Паркинсона. Исследование опубликовано в номере журнала Cell от 15 августа 2013 г.
"Кинетин – отличная молекула для изучения, потому что она уже продается в аптеках как крем против морщин для местного применения," говорит исследователь HHMI Кеван Шокат из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. "Итак, это наркотик, который, как мы знаем, был в людях и безопасен."
Болезнь Паркинсона – дегенеративное заболевание, вызывающее гибель нейронов головного мозга. Первоначально болезнь влияет на движения и вызывает тремор, затруднения при ходьбе и невнятную речь. Более поздние стадии заболевания могут вызвать слабоумие и более широкие проблемы со здоровьем. В 2004 году исследователи, изучающие итальянскую семью с высокой распространенностью болезни Паркинсона с ранним началом, обнаружили мутации в белке PINK1, связанные с унаследованной формой болезни.
С тех пор исследования показали, что PINK1 обычно вклинивается в мембрану поврежденных митохондрий внутри клеток, что заставляет другой белок, Паркин, рекрутироваться в митохондрии, которые являются органеллами, ответственными за генерацию энергии. Нейронам требуется высокий уровень производства энергии, поэтому повреждение митохондрий может привести к гибели нейронов. Однако, когда паркин присутствует на поврежденных митохондриях, исследуя митохондриальную поверхность, клетка способна пережить повреждение. Однако у людей, которые наследуют мутации в PINK1, паркин никогда не рекрутируется в органеллы, что приводит к более частой гибели нейронов, чем обычно.
Шокат и его коллеги хотели разработать способ включения или повышения активности PINK1, тем самым предотвращая чрезмерную гибель клеток у людей с наследственной болезнью Паркинсона. Но включить активность мутантного фермента обычно сложнее, чем заблокировать активность сверхактивной версии.
"Когда мы начали этот проект, мы действительно думали, что не будет мыслимого способа сделать что-то, что напрямую включает фермент," говорит Шокат. "Для любого известного нам фермента, вызывающего заболевание, у нас есть способы производить ингибиторы, но нет реальных способов активизировать его."
Его команда ожидала, что ей придется найти менее прямой способ имитировать активность PINK1 и привлечь Паркина. В надежде более полно понять, как работает PINK1, они начали исследовать, как PINK1 связывается с АТФ, энергетической молекулой, которая обычно его включает. В одном тесте вместо добавления АТФ к ферментам они добавляли разные аналоги АТФ, версии АТФ с измененными химическими группами, которые слегка меняют его форму. Ученые обычно должны создавать новые версии белков, чтобы иметь возможность принимать эти аналоги, поскольку они не вписываются в типичный сайт связывания АТФ. Но, к удивлению Шоката, один из аналогов – кинетинтрифосфат или КТР – включал активность не только нормального PINK1, но и его мутировавшей версии, которая не связывает АТФ.
"Этот препарат делает то, о чем мы даже не подозревали с химической точки зрения," говорит Шокат. "Но это говорит о том, что если вы найдете правильный ключ от правильного замка, вы сможете открыть дверь."
Чтобы проверить, приводит ли связывание KTP с PINK1 к тем же последствиям, что и обычное связывание ATP, группа Шоката напрямую измерила активность PINK1, а также последующие последствия этой активности, включая количество паркина, рекрутированного на поверхность митохондрий, и уровни гибели клеток. Они обнаружили, что добавление предшественника KTP, кинетина, в клетки – как с мутациями PINK1, так и с нормальной физиологией – усиливало активность PINK1, увеличивало уровень паркина в поврежденных митохондриях и снижало уровни гибели нейронов.
"Перед нами случай, когда молекулярная мишень оказалась важной для болезни Паркинсона в генетических исследованиях человека," говорит Шокат. "И теперь у нас есть лекарство, которое специально действует на эту цель и обращает вспять клеточные причины болезни."
Сходные результаты в клетках с мутациями PINK1 и без них предполагают, что кинетин, который является предшественником KTP, можно использовать не только для лечения пациентов с болезнью Паркинсона с известной мутацией PINK1, но и для замедления прогрессирования заболевания у тех, у кого нет семейного анамнеза. уменьшение гибели клеток.
В настоящее время Шокат проводит эксперименты по изучению воздействия кинетина на мышей с различными формами болезни Паркинсона. Однако полезность животных моделей в исследованиях Паркинсона обсуждалась, и поэтому положительные результаты клеточных данных, по его словам, являются таким же хорошим индикатором, как и результаты на животных, что этот препарат может лечить болезнь Паркинсона у людей. Первоначальные исследования на людях, скорее всего, будут сосредоточены на небольшой популяции пациентов с мутациями PINK1, и в случае успеха в этой группе препарат впоследствии можно будет протестировать на более широком круге пациентов с болезнью Паркинсона.