Блокируя белок под названием BCAT1, исследователи смогли остановить рост раковой клетки в мышах и человеческих образцах крови от больных лейкемией.Белок BCAT1 активирует метаболизм группы аминокислот, известных как аминокислоты с разветвленной цепью или BCAAs, которые являются существенными стандартными блоками белков во всех клетках и таким образом необходимый для агрессивных лейкозных клеток, чтобы вырасти. Те же самые ферменты также ответственны за развитие опухолей мозга и легкого.Более раннее исследование указало, что BCAT функционирует, чтобы сломать BCAAs в самых здоровых тканях.
Новая бумага показывает впервые, что, вместо того, чтобы сломать их, лейкозные клетки используют путь BCAT1, чтобы произвести BCAAs. Блокируя белок, исследователи могут полностью изменить агрессивность болезни.
«Мы хотели понять то, что стимулирует агрессивность при острой лейкемии, и затем исследуйте, полностью изменило ли бы планирование для такого пути болезнь назад к поддающейся обработке фазе», сказал Тэкэхиро Ито, ведущий автор на бумаге и доцент в Колледже Франклина отдела Искусств и Наук биохимии и молекулярной биологии.Хроническая миелоидная лейкемия – своего рода рак крови с тремя главными клиническими фазами: хроническая фаза, ускоренная фаза и острое или кризисная фаза взрыва. Хроническая лейкемия обычно хорошо отвечает на лечение наркотиками TKI. Но если рак оставят невылеченным, или сопротивление развивается, мутации в конечном счете выдвинут болезнь в более агрессивную кризисную фазу взрыва, которая является часто фатальной.
«Идея состояла в том, что у этих ленивых и агрессивных лейкозных клеток есть различные способы использовать питательные вещества, такие как аминокислоты, которые регулируют баланс между дифференцированием и ростом клеток», заявила ITO. «Если мы можем понять то, что регулирует тот баланс, мы можем быть в состоянии использовать путь, остановить развитие болезни или вернуться он назад к менее агрессивной болезни».Анализируя клетки крови и лейкозные клетки и от ленивой хронической фазы и от более агрессивной кризисной фазы взрыва, исследовательская группа наблюдала более высокие концентрации BCAAs в агрессивной фазе. То, что было неясно, было, было ли присутствие BCAAs последствием или причиной, приводящей к более агрессивной фазе.
Они определили один ген, BCAT1, кодирующий для фермента, который может произвести BCAAs в лейкозных клетках.Команда использовала сногсшибательный подход, чтобы запретить функцию гена, определить важность BCAT в агрессивной фазе, проверяя подход у мышей и человеческих образцов крови от пациентов с лейкемией.
Блокируя ген BCAT1, исследовательская группа смогла способствовать дифференцированию в кризисных клетках взрыва, делая болезнь менее агрессивным и медленным ростом, подобным поддающейся обработке хронической фазе.Значительно, хотя BCAT1 высок в лейкозных клетках, нормальное шоу клеток крови низкие уровни BCAT1, и нормальные клетки крови показали мало воздействия запрещением BCAT1.Эти результаты предполагают, что BCAT1 может быть идеальной терапевтической целью, которая причиняет мало вреда на нормальном производстве крови.
Кроме того, результаты указали, что BCAT1 – также ключевой игрок при острой миелоидной лейкемии, которая более распространена, чем кризис взрыва хроническая миелоидная лейкемия. Пациенты с AML с высоким BCAT1 склонны переживать меньше, чем те с низким BCAT1.
Блокирование деятельности BCAT1 также оказалось эффективным на человеческих острых миелоидных лейкозных клетках.«Классическое представление – то, что никакие клетки, как не известно, производят BCAA собой – он взят от еды, которую мы едим, всегда используемый, как или быть сломанным в теле», заявила ITO. «Но лейкозные клетки на самом деле используют в своих интересах этот фермент, используют метаболическую реакцию наоборот, чтобы сделать BCAAs для их пользы – для роста клеток и прогрессии к более агрессивному государству».