Почему вирус COVID-19 смертельно опасен, в то время как многие другие коронавирусы довольно безобидны и просто вызывают простуду?
Команда из Университета Алабамы в Бирмингеме и польские исследователи предлагают ответ – вирус COVID-19 действует как микроРНК "губка." Это действие модулирует уровни микроРНК хозяина таким образом, чтобы способствовать репликации вируса и блокировать иммунный ответ хозяина.
Эта проверяемая гипотеза является результатом анализа современной литературы и биоинформатического исследования вируса COVID-19 и шести других коронавирусов. Он опубликован в качестве перспективы в Американском журнале физиологии легких, клеточной и молекулярной физиологии.
Человеческие микроРНК или миРНК представляют собой короткие некодирующие РНК примерно с 22 основаниями. Они регулируют экспрессию генов путем комплементарного спаривания со специфическими информационными РНК клетки. Это соединение заставляет замолчать РНК-мессенджер, предотвращая ее перевод в белок. Таким образом, miRNA являются точным регулятором клеточного метаболизма или реакции клетки на стресс и неблагоприятные воздействия, такие как заражение вирусом.
MiRNA только около 0.01 процент от общей клеточной и тканевой РНК человека, тогда как репликация вирусной РНК такого вируса, как вирус COVID-19, может достигать 50 процентов от общей клеточной РНК. Итак, UAB и польские исследователи говорят, что если вирус COVID-19 имеет сайты связывания для определенных miRNA, и эти сайты отличаются от сайтов связывания miRNA, обнаруженных на коронавирусах, вызывающих простуду, более патогенный вирус COVID-19 может выборочно губить активировать определенные miRNA, чтобы нарушить регуляцию клетки таким образом, чтобы она стала опасным человеческим коронавирусом.
Идея губки не нова. Было показано, что губки с вирусной РНК способны удалять миРНК хозяина вирусом Эпштейна-Барра, а активность губок также показана в отношении вирусов герпеса и гепатита С.
До вируса COVID-19 существовало два человеческих коронавируса, формальное название которых – SARS-CoV-2, которые предвещали разрушительные последствия вируса COVID-19. Первым был тяжелый острый респираторный коронавирус или вирус SARS в 2002 году; вторым был коронавирус ближневосточного респираторного синдрома или вирус MERS в 2012 году. Ни у одного из них не было высокой заразности вируса COVID-19; но оба были опасны, по данным Национального института здоровья, в результате чего погибло 774 и 866 человек соответственно.
В настоящем исследовании исследователи использовали компьютерный биоинформатический анализ для поиска потенциальных сайтов-мишеней miRNA для 896 зрелых последовательностей miRNA человека в семи различных геномах коронавируса. Эти геномы включали три патогенных коронавируса – вирусы SARS, MERS и COVID-19 – и четыре непатогенных коронавируса.
Исследователи обнаружили, что количество целевых сайтов у патогенных вирусов было больше, чем у непатогенных штаммов. Кроме того, они обнаружили, что патогенные коронавирусы человека привлекают наборы miRNA, которые отличаются от непатогенных коронавирусов человека. В частности, набор из 28 миРНК был уникальным для вируса COVID-19; вирусы SARS и MERS имели свои собственные уникальные наборы из 21 и 24 miRNA соответственно.
Сосредоточив внимание на 28 уникальных miRNA для вируса COVID-19, исследователи обнаружили, что большинство этих miRNA хорошо экспрессируются в эпителиальных клетках бронхов, и их нарушение регуляции было зарегистрировано при патологиях легких человека, включая рак легких, хроническую обструктивную болезнь легких, муковисцидоз и туберкулез. Кроме того, было предложено, чтобы многие из miRNA действовали как супрессоры опухолей, нацеленные на пути запрограммированной гибели клеток или апоптоза, которые, как предполагается, заставляют клетку убивать себя при инфицировании, мутации или стрессе другими способами. Уменьшение этих микроРНК было связано с плохим прогнозом рака.
"Следовательно, вирус COVID-19 – за счет потенциального сокращения пула миРНК хозяина – может способствовать выживанию инфицированных клеток и, следовательно, непрерывности его цикла репликации," исследователи сказали.
Авторы подробно объяснили, как вирус реплицируется внутри инфицированной клетки, включая то, как клетка способствует сворачиванию белка и как вирус начинает сборку в эндоплазматическом ретикулуме клетки и системе Гольджи. Они также описали многие клеточные белки, участвующие в этих этапах. Известно, что эта вирусная репликация вызывает стресс и может спровоцировать развернутый белковый ответ, который заставляет клетку претерпевать запрограммированную смерть.
"Взяты вместе," исследователи сказали, "Вирусные стратегии для увеличения мембран эндоплазматического ретикулума и способности складывания эндоплазматического ретикулума и блокирования ослабления трансляции, связанного с ответом развернутого белка, воспалительных реакций и апоптоза являются критическими компонентами для производства вируса."
Затем авторы показали, цитируя литературу, что девять из конкретных клеточных miRNA, которые потенциально могут быть гублены вирусом COVID-19, могут помочь в удовлетворении этих вирусных потребностей.
"МикроРНК хозяина, потенциально контролируемые патогенными коронавирусами человека, могут быть ключом к получению контроля над очень ограниченным и специфическим набором мишеней миРНК," Они сказали. Исследователи использовали компьютерные программы онтологии генов, чтобы найти гены и клеточные пути, пораженные патогенными коронавирусами человека, и в частности вирусом COVID-19.
Пути, которые они нашли "также подтверждает гипотезу о том, что патогенные коронавирусы человека, включая вирус COVID-19, используют миРНК хозяина для регулирования клеточных процессов, чтобы облегчить производство вирусного белка."
"Наша гипотеза потребует проверки," Они сказали, "начиная с оценки этих уровней miRNA в инфицированных тканях и заканчивая восстановлением баланса miRNA хозяина с помощью аналогов miRNA. Кроме того, полное понимание того, как вирусы используют преимущества эндоплазматического ретикулума и развернутого пути белкового ответа, также может привести к новым терапевтическим стратегиям."
Эта гипотеза UAB и польских исследователей, которые в равной степени внесли свой вклад в работу, может объяснить некоторые другие биологические странности вируса COVID-19.
Один из них – различная восприимчивость к инфекции, наблюдаемая среди пациентов, включая более тяжелую заболеваемость и смертность среди пожилых пациентов. По их словам, между профилями миРНК пациентов могут быть индивидуальные различия "Недавнее исследование показало, что вирулентность COVID-19 у пожилых пациентов может быть связана с более низким содержанием miRNA, и это может быть фактором, способствующим тяжести заболевания."
Другой биологический вопрос заключается в том, как вирус сосуществует в своем нормальном животном источнике – летучих мышах. "Примечательно," исследователи сказали, "недавнее исследование показало, что летучие мыши, считающиеся хозяевами вируса COVID-19, обладают толерантностью к потенциально смертельным вирусам из-за специфических miRNA."