Международная группа исследователей, возглавляемая Cleveland Clinic, определила, почему пациенты без мутаций PTEN могут по-прежнему испытывать высокий риск рака, связанный с синдромом опухоли гамартомы PTEN (PHTS).
В новом исследовании, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии, исследовательская группа под руководством Чарис Энг, доктора медицины, доктора философии.D., Институт геномной медицины Кливлендской клиники и Пьер Паоло Пандольфи, доктор медицинских наук.D., FRCP, Туринский университет, Италия, обнаружил, что мутации гена WWPI могут быть дополнительным генетическим драйвером PHTS-ассоциированного рака.
PHTS в совокупности относится к спектру генетических нарушений, которые несут повышенный риск доброкачественных новообразований и опухолей (i.е., гамартомы), когнитивные и поведенческие нарушения, макроцефалия и некоторые виды рака, что определяется переносом мутаций PTEN зародышевой линии. В то время как мутации зародышевой линии гена-супрессора опухолей PTEN являются установленной причиной PHTS, было обнаружено, что примерно 75% людей с типичными клиническими признаками не несут мутаций PTEN (так называемых "дикий тип").
"Наши результаты показывают, что мутации WWPI могут составлять, по крайней мере, некоторую часть большого процента этих пациентов, которых мы наблюдаем без мутаций PTEN," сказал доктор. Англ. "Важно отметить, что в отличие от PTEN, WWPI и клеточный путь, который он регулирует, являются мишенями для лекарств, что имеет важное значение для профилактики и лечения рака и может открыть дверь для будущих исследований по разработке лекарств."
В этом исследовании исследователи проанализировали когорту пациентов PTEN дикого типа на наличие вариантов WWP1, поскольку предыдущие исследования показали, что фермент, кодируемый WWPI, может быть сверхэкспрессирован и / или усилен при нескольких типах рака и может подавлять функцию PTEN и приводить к росту опухоли. в экспериментальных моделях.
Они идентифицировали эти варианты в семье с историей олигополипоза (состояние, характеризующееся аномальными разрастаниями на внутренних стенках толстой и прямой кишки) и ранним началом рака толстой кишки, а расширенный анализ неродственных пациентов выявил варианты зародышевой линии WWP1 в 4%. индивидуумов дикого типа PTEN с желудочно-кишечным олигополипозом как преобладающим клиническим признаком. Это важно, потому что олигополипоз долгое время ускользал от причинной связи. Кроме того, исследователи обнаружили, что варианты WWP1 зародышевой линии были значительно обогащены у пациентов, страдающих спорадическими формами рака, включая типы рака, связанные с PHTS, особенно колоректальную аденокарциному и рак щитовидной железы.
На механистическом уровне они обнаружили, что в экспериментальных моделях определенные варианты WWP1 приводят к аномальной активации фермента WPP1, который ингибирует функцию PTEN и в конечном итоге способствует развитию и прогрессированию рака за счет увеличения туморогенеза.
Хотя необходимы дополнительные исследования, исследователи пришли к выводу, что пациенты с PTEN дикого типа с вариантами WWP1 зародышевой линии могут извлечь выгоду из профилактических и / или терапевтических мер, которые модулируют ось WWP1-PTEN.
"Эти результаты чрезвычайно интересны, поскольку они предполагают участие WWP1 в генезе соматических раковых образований с множественной гистологией, а также в определении предрасположенности к раку в целом, с важными прогностическими и терапевтическими последствиями, поскольку этот класс ферментов является лекарственным средством, а природные соединения, которые делают это, уже доступны," сказал доктор. Пандольфи.
Доктор. Энг – первый председатель Института геномной медицины и директор Центра персонализированной генетической медицины. Она держит Sondra J. и Стивен Р. Хардис обеспечил кафедру онкологической геномной медицины. Доктор. Пандольфи – профессор биологии и генетики рака Туринского университета и Гарвардской медицинской школы.
Это исследование было частично поддержано Национальными институтами здравоохранения, Национальным институтом рака, Профессорством клинических исследований Американского онкологического общества, Фондом исследований рака молочной железы и премией Дорис Дьюк за выдающиеся клинические ученые.